Питание и орфанные заболевания

Резюме

Диагностика и лечение орфанных (редких) заболеваний является важной проблемой современной педиатрии в связи с разнообразными клиническими проявлениями и тяжелым течением данной группы болезней. К развитию орфанной патологии приводят наследственно обусловленные нарушения обмена с накоплением, отсутствием или недостаточным синтезом одного или нескольких метаболитов. Отсутствие своевременной диагностики и терапии у пациентов с такими заболеваниями сопровождается неблагоприятным прогнозом. При многих орфанных заболеваниях основным методом лечения является диетотерапия. Она должна основываться на детальном изучении пищевого статуса и быть персонализированной. Индивидуальный подход к диетотерапии позволяет добиться улучшения общего состояния пациента и повысить эффективность других видов лечения, что является необходимым условием для достижения стойкой компенсации метаболических нарушений, снижения

риска развития осложнений и улучшения качества жизни. В статье суммирован опыт лечения детей с орфанными заболеваниями в отделении педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии Федерального исследовательского центра питания и биотехнологии. С2008 г. в отделении наблюдаются 444 ребенка с нарушениями обмена углеводов, липидов, а также с более редко встречающимися заболеваниями: тирозинемией, дефицитом лизосомной кислой липазы, фруктоземией, нарушениями цикла мочевины, недостаточностью α1-антитрипсина и др. Представлены результаты обследования и лечения детей с болезнями накопления гликогена (n=131), фруктоземией (n=18), наследственными нарушениями обмена липидов (n=118) и другими редкими заболеваниями. Мониторинг пищевого статуса позволяет своевременно корректировать терапию в зависимости от характера и тяжести патологического процесса, способствует благоприятному течению заболевания.

Ключевые слова:орфанные заболевания, диетотерапия, болезни накопления гликогена, пищевой статус

Финансирование. Научно-исследовательская работа по подготовке рукописи проведена за счет средств субсидии на выполнение государственного задания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарность. Авторы выражают благодарность за помощь в организации и проведении медико-генетического обследования пациентов с орфанной патологией сотрудникам ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова" (директор - д-р мед. наук, чл.-корр. РАН С.И. Куцев), лаборатории наследственных болезней обмена веществ (заведующий - д-р мед. наук Е.Ю. Захарова).

Для цитирования: Строкова Т.В., Багаева М.Э., Зубович А.И., Павловская Е.В., Таран Н.Н., Тин И.Ф., Матинян И.А., Дремучева Т.А., Кутырева Е.А., Васильева Е.А. Питание и орфанные заболевания // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. С. 193-202. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10053

Одной из важнейших проблем современной диетологии является оптимизация диетологических подходов к лечению тяжелых орфанных болезней, дебютирующих в раннем возрасте. К развитию орфанной патологии приводят наследственно обусловленные нарушения обмена с накоплением, отсутствием или недостаточным синтезом одного или нескольких метаболитов. При многих орфанных заболеваниях диетотерапия имеет решающее значение, являясь основным методом лечения. Отделение педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, организованное в 2008 г, специализируется на оказании медицинской помощи детям с редкими наследственными заболеваниями, протекающими с поражением желудочно-кишечного тракта. Данные болезни представляют собой обширную группу моногенных заболеваний, возникающих в результате мутаций структурных генов, под контролем которых осуществляется синтез различных функциональных белков организма. Большинство наследственных метаболических болезней наследуются по аутосомно-рецессивному типу, часть из них имеет Х-сцепленный тип наследования. С момента открытия отделения в динамике обследованы 444 ребенка с различными наследственными болезнями обмена веществ (см. рисунок).

Этиологическая структура обследованных детей с наследственными болезнями обмена веществ (НБО)

Etiological structure of the examined children with hereditary metabolic diseases

Сотрудники отделения имеют большой опыт ведения пациентов с болезнями накопления гликогена, болезнью Вильсона, нарушениями липидного обмена, а также с более редко встречающимися заболеваниями: тирозинемией, дефицитом лизосомной кислой липазы, фруктоземией, нарушениями цикла мочевины, недостаточностью а1-антитрипсина и др.

Разнообразие клинических форм, связанные с этим трудности диагностики, тяжесть течения заболеваний, приводящих в большинстве случаев к инвалидизации больных, диктуют необходимость разработки новых подходов к диагностике, лечению и реабилитации этой группы больных. Особую важность приобретает диетотерапия. Для адекватного построения рациона необходимо знать патогенетические особенности течения заболевания, нужна углубленная оценка пищевого статуса с использованием современных диагностических методов, включающих детальный анализ антропометрических показателей, фактического питания с учетом вкусовых привычек, исследование биохимических показателей, витаминного статуса, компонентного состава тела и основного обмена энергии и макронутриентов. На основании результатов обследования для пациентов с орфанной патологией разрабатывают индивидуальную программу терапии, включающую как лечение основного заболевания, так и коррекцию выявленных нарушений пищевого статуса.

Среди наследственных заболеваний с нарушением углеводного обмена в отделение были госпитализированы дети с гликогеновой болезнью, фруктоземией, галактоземией, а также с фруктозо-1,6-бифосфатазной недостаточностью.

Болезни накопления гликогена

Болезни накопления гликогена (БНГ) - группа наследственных болезней углеводного обмена, в основе патогенетических механизмов которых лежит дефект генов, кодирующих ферменты - регуляторы основных процессов гликогеногенеза и гликогенолиза [1]. Гликоген является источником энергии и резервом углеводов в организме и содержится во всех клетках. Он представляет собой разветвленный гомополимер глюкозы, в котором ее остатки соединены в линейных участках α-1,4-гликозидной связью, а в точках ветвления - α-1,6-гликозидными связями. Строение гликогена делает его легко доступным для ферментов, контролирующих последовательность его распада и синтеза [2]. По различным оценкам, распространенность БНГ варьирует от 1:20 000 до 1:300 000 в различных странах мира [3].

Современная классификация БНГ основана на определении биохимического дефекта, обусловливающего развитие клинической картины заболевания [1]. При различных типах гликогенозов нарушено использование гликогена для поддержания уровня глюкозы в крови, вследствие чего общим симптомом является гипогликемия в постабсорбтивный период (период с момента завершения пищеварения до следующего приема пищи) [4-6]. Синтез гликогена осуществляется из глюкозы в различных органах и тканях. Глюкоза хранится в виде гликогена в цитоплазме печени, мышечной клеточной ткани и в небольших количествах в тканях мозга. Гликоген в печени действует как депо, которое поддерживает гомеостаз глюкозы в крови, а гликоген в скелетных мышцах обеспечивает энергию для мышц во время интенсивной нагрузки [6]. Распад гликогена до глюкозы осуществляется под влиянием гормональных изменений при участии ряда ферментов и не требует энергетических затрат.

Основным следствием генетических дефектов ферментных систем, отвечающих в организме человека за углеводный обмен, является избыточное накопление гликогена в печени, мышцах, в том числе сердечной, почках, что приводит к дисфункции этих органов. Мутации в генах, кодирующих ферменты в пути распада гликогена, приводят к развитию печеночных форм БНГ (I, III, IV, VI и IX типы). Для тяжелых форм БНГ (Iа, Ib, III тип) характерны гепатомегалия, "кукольная" внешность, низкий рост. В крови обнаруживают гипогликемию через 4-6 ч после приема пищи, лактат-ацидоз, гиперурикемию и гипертриглицеридемию, синдром цитолиза. Патогенез одного из основных симптомов БНГ-гипогликемии заключается в том, что при дефекте фермента глюкозо-6-фосфорилазы становится невозможным процесс дефосфорилирования глюкозо-6-фосфата в глюкозу. На фоне течения БНГ в связи с хроническим метаболическим ацидозом истощается натрий-бикарбонатная буферная система, и для нейтрализации катионов кислот организм использует депо кальция и фосфатов костной ткани, что приводит к нарушению минерализации костной ткани (остеопении, остеопорозу) и разрушению эмали зубов [7, 8].

Оценке пищевого статуса при БНГ посвящено несколько работ зарубежных авторов. Так, в исследовании, проведенном в Бразилии, показано, что 16 из 21 пациента имели избыточную массу тела и ожирение. Средняя величина Z-score индекса массы тела была +2,19 (от +1,5 до +2,8). У 4 из 21 ребенка отмечалось отставание в росте, у одного из них - значительное (Z-score<-3). Средний показатель Z-score роста составил -1,16 (от -1,76 до -0,58) [3]. Низкорослость пациентов старше 18 лет и задержка темпов роста у детей является характерным признаком БНГ I типа и имеет большое диагностическое значение [9]. Задержке роста могут способствовать гормональные нарушения, метаболический ацидоз и высокое содержание лактата в крови [3].

В отделении педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии в течение многих лет проводится изучение пищевого статуса детей с печеночными формами БНГ Под наблюдением находятся 131 пациент в возрасте от 6 мес до 18 лет.

При анализе антропометрических данных обращает на себя внимание высокий процент ожирения в группах детей с I (24,0%) и III (26,3%) типами заболевания. Задержка роста зарегистрирована у 22,0% пациентов с БНГ, чаще при I (28,0%) и IX (25,7%) типах заболевания; выраженная задержка роста (Z-score роста к возрасту <-3) отмечена в 16,0 и 10,3% случаев соответственно. Исследование состава тела у детей с БНГ показало, что более чем у половины пациентов наблюдается снижение количества минеральных веществ. У 1/3 детей отмечался дефицит общей воды организма и массы скелетной мускулатуры. Показатели жировой массы были выше у детей с I типом БНГ Анализ параметров основного обмена у детей с БНГ позволил выявить особенности метаболизма энергии и макронутриентов при данной патологии: у большинства пациентов отмечены изменения энерготрат покоя, уменьшение скорости окисления углеводов и компенсаторное увеличение скорости окисления жиров, снижение скорости окисления белка [10].

Изучение обеспеченности витаминами детей с БНГ показало, что уровень витаминов С, Е, В12 и фолиевой кислоты находился в пределах нормы. У большинства детей с БНГ наблюдалось снижение содержания витамина D в сыворотке крови, которое имело сезонный характер: уровень витамина D достигал нормальных значений в летний период и имел выраженную тенденцию к снижению в осенне-зимний и весенний периоды. В моче отмечалось снижение содержания витамина B6, которое может быть обусловлено как недостаточным содержанием витамина в рационе, так и дефицитом витамина В2, который принимает участие в обмене пиридоксина. Вероятной причиной недостаточности никотиновой кислоты могут служить особенности питания пациентов с БНГ, диета которых является преимущественно высокоуглеводной, богатой зерновыми культурами при сравнительно низком количестве белка животного происхождения. У детей с БНГ обнаружен наиболее выраженный дефицит витамина В2 (73%) в плазме крови и, как следствие, максимальный процент случаев недостаточности витаминов В2 (75%) и В6 (87%), оцениваемой по экскреции их метаболитов с мочой у пациентов с I типом БНГ. Данные показатели отражают недостаточную обеспеченность витаминами группы В у пациентов с I типом, который характеризуется наиболее тяжелыми клиническими проявлениями [11].

Непрерывное мониторирование гликемии осуществляется с помощью длительного (не менее 1-5 сут) измерения концентрации глюкозы в крови с временными промежутками не более 5 мин. Метод позволяет снизить риск развития гипогликемических состояний за счет коррекции режима питания. Данный способ контроля уровня гликемии особенно важен при расширении рациона питания, при определении частоты ночных кормлений, поскольку ночное время является критическим периодом для появления гипогликемий, для индивидуализации режима питания, назначения оптимальной дозы и кратности введения кукурузного крахмала.

Результаты непрерывного мониторирования концентрации глюкозы свидетельствуют о снижении уровня гликемии у 94,1% больных. Более выраженная гипогликемия отмечается в ночные часы. Резкое снижение уровня глюкозы сопряжено с риском развития угрожаемых для жизни пациента состояний, что требует оказания своевременной медицинской помощи [12].

Современная диетотерапия при БНГ базируется на принципах строгого контроля энергетической ценности диеты, количества белка, жира, углеводов, пищевых волокон, адекватного содержания витаминов, макро- и микроэлементов. Преимущественно используются продукты и блюда с низким гликемическим индексом (кукурузный крахмал, макаронные изделия). Ограничиваются продукты, содержащие сахарозу, фруктозу и галактозу. Важное значение имеет правильный расчет интервалов времени между приемами пищи. Тактика ведения пациентов с БНГ, включающая мониторинг ключевых показателей пищевого статуса, клинических и биохимических параметров крови, определяется типом заболевания и характером его течения.

Цель диетотерапии - поддержание нормогликемии, достижение адекватных показателей физического развития.

Согласно международным данным, при I типе заболевания рекомендуется потребление жиров в количестве до 20-25% суточной калорийности, снижение количества белка до 10-15% с учетом ренальных осложнений и нарушения функции почек на фоне основного заболевания, углеводы составляют 60-70% суточной калорийности рациона. При БНГ III, VI-IX типов на долю углеводов приходится 55-65% суточной калорийности, жиры составляют 20-25%, белок 15-20% [13]. В недавних исследованиях сообщается о случаях положительной динамики течения заболевания на фоне низкоуглеводной высокожировой диеты (содержание жиров - до 70% суточной калорийности) с высокой квотой белка (25%) у пациентов с III типом БНГ [14, 15]. В целом ряде исследований отмечается снижение уровня триглицеридов, активности трансаминаз на фоне введения пациентам среднецепочечных триглицеридов [16-18]. Рассматривается предположение о ведущей роли высокого процентного содержания углеводов в формировании гиперлипидемии [19].

Для поддержания нормогликемии между приемами пищи необходимо назначение сырого кукурузного крахмала в индивидуальной дозировке с учетом возраста, антропометрических данных и уровня гликемии. Отсутствие термической обработки кукурузного крахмала определяет его медленное расщепление в кишечнике под действием панкреатической амилазы до глюкозы. У пациентов в возрасте до 3 лет максимальная доза кукурузного крахмала - около 1,6 г на 1 кг массы тела (каждые 3-4 ч круглосуточно), а для пациентов дошкольного и школьного возраста - до 1,7-2,5 г/кг (каждые 4-6 ч). Данный подход позволяет избежать круглосуточного кормления, но при тяжелом течении заболевания и при бесконтрольном использовании крахмала у пациентов повышается риск развития избыточной массы тела и саркопенического ожирения [20, 21]. Оптимальным уровнем гликемии на фоне диетотерапии кукурузным крахмалом считаются показатели более 70 мг/дл (4 ммоль/л) [22]. Энергетическая ценность получаемого крахмала должна составлять 30% суточной калорийности рациона питания.

Полученные нами различия между разными типами БНГ при проведении исследования непрямой калориметрии, оценке композиционного состава и витаминного статуса позволили разработать и доказать эффективность химического состава и процентного соотношения количеств потребляемых жиров и углеводов (см. таблицу). Энергетическая ценность рациона соответствовала нормам физиологической потребности.

Потребность в основных пищевых веществах у детей с гликогеновой болезнью

The need for basic nutrients for children with glycogen storage disease

Всем пациентам вне зависимости от типа заболевания рекомендуется включение в ежедневный рацион питания растительных (льняное, кедровое, оливковое) и животных (сливочное) масел согласно нормам лечебного питания диеты с механическим и химическим щажением для детей от 1 до 18 лет с целью обогащения рациона жирорастворимыми витаминами Е и А. Содержание белка в рационе питания было снижено и составило 12,5 и 17,5% суточной калорийности рациона при I и III, VI-IX типах соответственно.

Применение специализированного рациона питания, модифицированного по макро- и микронутриентному составу в зависимости от типа заболевания, снижение дозы кукурузного крахмала в дневные часы и при необходимости увеличение числа ночных кормлений у пациентов с БНГ сопровождается нормализацией гликемии, динамики физического развития и параметров основного обмена.

Фруктоземия

Наследственная непереносимость фруктозы (фруктоземия) - аутосомно-рецессивное заболевание, которое обусловлено мутацией гена альдолазы В, приводящей к недостаточности данного печеночного фермента, участвующего в метаболизме фруктозы. Частота встречаемости варьирует от 1:23 000 до 1:40 000 в различных популяциях [23]. Следствием генетической недостаточности альдолазы В является накопление фруктозо-1-фосфата, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, что вызывает торможение распада гликогена на этапе глюкозо-1-фосфата. Накопление фруктозо-1-фосфата и глюкозо-1-фосфата в печени приводит к угнетению процесса глюконеогенеза, развитию гипогликемии, лактат-ацидозу, усилению мобилизации липидов и сопровождается поражением печени, почек и тонкой кишки с развитием острой или хронической интоксикации [4].

Различают инфантильную и позднеинфантильную формы заболевания. При инфантильной форме начало заболевания острое, ассоциировано с введением в пищу продуктов, содержащих фруктозу или сахарозу. После еды у ребенка развивается приступ тяжелой гипогликемии, который при отсутствии терапии прогрессирует до стадии комы. В дальнейшем при приеме фруктов развивается клиническая картина поражения печени: иктеричность кожи и склер, гепатомегалия, синдром цитолиза, гипербилирубинемия. При отсутствии лечения на первом году жизни наступает летальный исход. Позднеинфантильная форма фруктоземии характеризуется более благоприятным течением и развивается в первые годы жизни. Отмечаются гипотрофия, повышенная возбудимость, вялость, гепатомегалия, иногда отеки, асцит, развитие почечной недостаточности. При приеме фруктов, сладкой пищи развивается гипогликемический криз.

Основным методом лечения детей с фруктоземией является физиологически полноценная диета со строгим исключением из рациона фруктозы и сахарозы. Не допускается применение лекарственных препаратов или биологически активных добавок к пище, содержащих фруктозу или сахарозу. При наличии осложнений лечение симптоматическое. При своевременной диагностике, раннем начале диетотерапии и адекватной коррекции симптомов постепенно нормализуются биохимические показатели, параметры физического и нервно-психического развития ребенка, обеспечивается благоприятный прогноз. Без проведения диетотерапии болезнь постепенно прогрессирует, приводя к циррозу печени и летальному исходу в возрасте до 5-7 лет [4].

Под нашим наблюдением находились 18 детей с наследственной непереносимостью фруктозы в возрасте 3-17 лет. У большинства детей диагностирована инфантильная форма заболевания с дебютом в 4-6 мес. В клинической картине обращала на себя внимание гепатомегалия, в биохимическом анализе крови - синдром цитолиза, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипогликемия, лактат-ацидоз. У всех больных диагноз фруктоземии был подтвержден генетически. На фоне диетотерапии с исключением из рациона питания фруктозы и сахарозы наблюдалось исчезновение гипогликемии, цитолиза и ацидоза, но сохранялась незначительная гепатомегалия.

К наследственным заболеваниям, требующим значительной коррекции белкового компонента рациона, относятся тирозинемия, лизинурическая непереносимость белка, фенилкетонурия.

Тирозинемия

Тирозинемия (МКБ-10: Е70.2) объединяет группу гетерогенных заболеваний, в основе которых лежит нарушение активности ферментов, ответственных за метаболизм тирозина [24]. Наиболее частая ее форма - тирозинемия I типа - встречается с частотой 1 случай на 100 тыс. новорожденных; она была описана M. Baber и соавт. в 1956 г. [25, 26]. Тип наследования - аутосомно-рецессивный, вследствие первичного дефекта печеночной фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), в результате чего в организме накапливается аномальный метаболит сукцинилацетон [27]. При тирозинемии I типа в случае наличия в организме функциональной активности малеилацетоацетатизомеразы образование сукцинилацетона происходит из малеилацетоуксусной кислоты в обход стадии образования фумарилацетоуксусной кислоты. Сукцинилацетон высокотоксичен, и его действие связано с нарушением транспортной функции и активности ферментов печени, в частности избыточной активацией как п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (p-OHPPAD), так и дегидратазы S-аминолевуленовой кислоты. С повышением активности этого фермента связывают эпизоды порфирии с желтухой.

Основными клиническими проявлениями острой формы болезни являются специфический "капустный" запах от тела ребенка, желтуха, гепатомегалия или гепатоспленомегалия, рвота, диарея, обезвоживание, гипотрофия, задержка физического развития, лихорадка, мышечная гипотония, коагулопатия. При присоединении инфекционных заболеваний возрастает риск развития острых печеночных кризов, асцита, желудочно-кишечных кровотечений. При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный. Смерть наступает в возрасте до 1 года от печеночной недостаточности, цирроза, карциномы печени или кровотечений. Хроническая форма отличается от острой более поздней клинической манифестацией и менее тяжелым течением, присоединением симптомов поражения периферической нервной системы (острые приступы полинейропатии), у части пациентов выявляется гипертрофическая кардиомиопатия.

Биохимические критерии диагностики:

1) в крови повышены концентрация тирозина (в 2050 раз) и α-фетопротеина, гипербилирубинемия, синдром цитолиза на фоне гипераминоацидемии, гипохолестеринемии;

2) в моче отмечается резкое повышение сукцинилацетона и тирозина на фоне гипераминоацидурии, накопление парагидроксифениллактата, парагидроксифенилпирувата, парагидроксифенилацетата.

Базовой составляющей лечения является диетотерапия с ограничением тирозина и фенилаланина. Для предотвращения продукции фумарилацетоацетата используют препарат нитизинон, предотвращающий острые эпизоды гипербилирубинемии и способствующий замедлению прогрессирования цирроза печени и синдрома Фанкони.

Перечисленные симптомы быстро купируются при ограничении фенилаланина и тирозина в рационе больных до уровня, отвечающего минимальной физиологической потребности. При составлении рациона важно учитывать, что слишком низкое потребление фенилаланина и тирозина или полное их исключение из питания так же вредно, как их избыток, поскольку при этом не обеспечиваются пластические потребности растущего организма ребенка, следствием чего может быть задержка физического развития, снижение иммунологической сопротивляемости организма. Поэтому диетотерапия должна проводиться под регулярным контролем концентраций фенилаланина и тирозина в крови. При расчете питания и составлении рациона следует руководствоваться физиологическими потребностями в энергии в соответствии с возрастом и ориентировочными величинами потребности в фенилаланине и тирозине в данный возрастной период.

Для организации сбалансированного лечебного рациона детям с тирозинемией необходимо использование в питании специализированных продуктов на основе смеси аминокислот без фенилаланина и тирозина, а также безбелковых пищевых продуктов на основе растительных крахмалов. Обогащение рациона специализированными низкобелковыми или безбелковыми продуктами помогает расширить рацион и значительно улучшить качество жизни ребенка.

Нарушение цикла мочевины

Нарушения цикла мочевины - группа наследственных нарушений метаболизма с накоплением аммиака и других промежуточных продуктов обмена белков, имеющих нейротоксический и гепатотоксический эффект с высоким риском неблагоприятного прогноза и летального исхода.

Цикл метаболизма мочевины - это цепь биохимических реакций, в процессе которых азот превращается в мочевину для последующего выведения из организма. Роль цикла метаболизма мочевины - преобразование остаточного (небелкового) азота в мочевину, а также синтез аргинина (2-амино-5-гуанидинвалериановая кислота). Одним из конечных продуктов распада белка в тканях организма и кишечнике, содержащих остаточный азот, является аммиак. После транспортировки в печень он перерабатывается в мочевину, которая транспортируется в почки с кровью и выделяется с мочой [27].

Дети, родившиеся с нарушениями цикла мочевины, часто умирают в раннем возрасте до постановки диагноза. Примерно 20% всех случаев синдрома внезапной смерти могут быть связаны с наследственными нарушениями обмена веществ, в том числе с нарушениями цикла мочевины. Частота встречаемости этой патологии составляет 1 случай на 10 000-20 000 новорожденных. Лидирующее место в структуре нарушений цикла мочевины занимает дефицит орнитинкарбамоил синтетазы, регистрирующийся у 1:14 000 детей. Данный вид обменного нарушения сцеплен с полом и развивается у мальчиков. Дефициты Н-ацилглутамат синтетазы (NAGS), карбамоилфосфат синтетазы (CPS1), аргининсукцинат синтетазы (ASS1), аргининсукцинатлиазы (ASL) и аргиназы (ARG) наследуются по аутосомно-рецессивному типу и встречаются значительно реже: дефицит NAGS -очень редко, дефицит CPS1 - с частотой 1:62 000, дефицит ASS1 - 1:57 000, дефицит ASL - 1:70 000, дефицит ARG - 1:350 000.

Гипераммониемия - основной признак нарушений цикла мочевины. Токсическое действие аммиака на центральную нервную систему проявляется тошнотой, рвотой, слабостью, головокружением, потерей сознания, судорогами, в тяжелых случаях развивается отек мозга. В наше отделение были госпитализированы 4 ребенка с данным заболеванием. При детальном сборе анамнеза был очевидным отказ детей от продуктов животного происхождения, которые настойчиво предлагали им родители. При обследовании у всех пациентов мы наблюдали умеренное увеличение печени, в биохимическом анализе крови - повышение показателей синдрома цитолиза от умеренных до высоких значений и значительно повышенный уровень аммиака.

Основным методом терапии и профилактики развития гипераммониемии является строгая диета с ограничением белка в рационе до 1 г/кг в сутки (за счет растительных продуктов). При этом следует учитывать, что калорийность рациона должна соответствовать энергозатратам и возрастным потребностям организма ребенка. Всю недостающую энергетическую ценность рациона, которую невозможно покрыть обычными продуктами, чтобы не превышать поступление белка, обеспечивают за счет небелковых калорий, обогащая рацион специализированными безбелковыми продуктами.

Патология обмена липидов

Патология обмена липидов в детском и подростковом возрасте часто развивается при наследственной патологии и способствует раннему формированию атеросклероза с развитием ишемической болезни сердца, нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста [28]. Данная группа заболеваний у детей, госпитализированных в отделение, была представлена семейной гиперхолестеринемией, дефицитом лизосомной кислой липазы, болезнью Ниманна-Пика, гиперхиломикронемией, ситостеролемией, недостаточностью липопротеиназы. Опыт наблюдения базируется на обследовании и лечении 118 пациентов с различными формами нарушения липидного обмена.

Диетотерапия является неотъемлемой частью комплексной терапии нарушений липидного обмена [29]. Требование к диете детей - соблюдение физиологически полноценного рациона по энергетической ценности и основным макро- и микронутриентам. В зависимости от этиологии нарушений липидного обмена возможно ограничение потребления жиров - не более 30% энергетической ценности суточного рациона. Доли насыщенных, поли- и мононенасыщенных жиров должны быть равными. Максимальное допускаемое количество холестерина в рационе - 300 мг/сут, возможно его ограничение до 200 мг/сут. Уровень белка должен соответствовать физиологической норме потребления с увеличением доли растительных белков. Рекомендуемое соотношение растительных и животных белков составляет 1:1. В качестве источника животных белков следует отдавать предпочтение рыбе. При гиперхиломикронемии резко ограничивают потребление всех жиров до 10-20% общей калорийности под контролем показателей пищевого статуса. Необходимо ограничение легкоусвояемых углеводов и увеличение потребления сложных углеводов, клетчатки. Содержание углеводов в суточном рационе не должно превышать 50-60% его энергетической ценности, доля легкоусвояемых углеводов - 7-10% общего их количества. Коррекция диетотерапии должна осуществляться после оценки показателей липидограммы и пищевого статуса конкретного пациента.

Заключение

Таким образом, лечебное питание при наследственных заболеваниях должно вести к нормализации нарушенных метаболических процессов, создавая благоприятные условия для функционирования и восстановления поврежденных органов. Значение диетотерапии у детей обусловлено необходимостью обеспечения синтеза белка, коррекции и профилактики дисбаланса аминокислотного состава плазмы, дислипидемии, предупреждения дефицита витаминов, макро- и микроэлементов и в результате - обеспечения нормального роста и активности ребенка. Диетотерапия является базисной терапией детей со многими наследственными заболеваниями. Она должна основываться на детальном изучении пищевого статуса и быть персонализированной. Индивидуальный подход к диетотерапии позволяет добиться улучшения общего состояния пациента и повысить эффективность других видов лечения, что является необходимым условием для достижения стойкой компенсации метаболических нарушений, снижения риска развития осложнений и улучшения качества жизни. Динамический контроль показателей пищевого статуса позволяет своевременно реагировать на изменения состояния здоровья пациентов в зависимости от характера и тяжести патологического процесса, способствует благоприятному течению заболевания.

Литература

1. Brown L.M., Corrado M.M., van der Ende R.M., Derks T.G., Chen M.A., Siegel S. et al. Evaluation of glycogen storage disease as a cause of ketotic hypoglycemia in children // J. Inherit. Metab. Dis. 2015. Vol. 38, N 3. P. 489-493. DOI: http://doi.org/10.1007/s10545-014-9744-1

2. Sim S.W., Weinstein D.A., Lee Y.M., Jun H.S. Glycogen storage disease type Ib: role of glucose-6-phosphate transporter in cell metabolism and function // FEBS Lett. 2020. Vol. 594, N 1. P. 3-18. DOI: http://doi.org/10.1002/1873-3468.13666

3. Santos B.L., de Souza C.F., Schuler-Faccini L., Refosco L., Epifanio M., Nalin T. et al. Glycogen storage disease type I: clinical and laboratory profile // J. Pediatr. (Rio J.). 2014. Vol. 90, N 6. P. 572-579. DOI: http://doi.org/10.1016/j.jped.2014.02.005

4. Журкова Н.В., Строкова Т.В., Зайнудинов З.М. Наследственные метаболические болезни печени // Детская гепатология / под ред. Б.С. Каганова. Москва : Династия, 2009. С. 320-353.

5. Kaiser N., Gautschi M., Bosanska L. et al. Glycemic control and complications in glycogen storage disease type I: Results from the Swiss registry // Mol. Genet. Metab. 2019. Vol. 126, N 4. P. 355-361. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.02.008

6. Kanungo Sh., Wells K., Tribett T., El-Gharbawy A. Glycogen metabolism and glycogen storage disorders // Ann. Transl. Med. 2018. Vol. 6, N 24. P. 474. DOI: http://doi.org/10.21037/atm.2018.10.59

7. Измайлова Т.Д., Сурков А.Н. Митохондриальная дисфункция у детей с печеночными формами гликогеновой болезни // Вестник Российской академии медицинских наук. 2014. Т. 69, № 7-8. С. 78-84. DOI: http://doi.org/10.15690/vramn.v69i7-8.1112

8. Farah B.L., Sinha R.A., Wu Y., Singh B.K., Lim A., Hirayama M. et al. Hepatic mitochondrial dysfunction is a feature of Glycogen Storage Disease Type Ia (GSDIa) // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. Article ID 44408. DOI: http://doi.org/10.1038/srep44408

9. Строкова Т.В., Мачулан И.В., Кутырева Е.Н., Ворожко И.В., Каганов Б.С., Дворяковская Г.М. Клинико-лабораторные проявления гликогеновой болезни I типа у детей раннего возраста // Доктор.ру. 2013. № 9. С. 76-81. eLIBRARY ID: 20957711.

10. Прохорова И.В., Строкова Т.В., Багаева М.Э., Сурков А.Г., Павловская Е.В., Таран Н.Н. и др. Особенности нутритивного статуса у пациентов с печеночными формами гликогеновой болезни // Вопросы детской диетологии. 2018. Т. 16, № 6. С. 5-15. DOI: http://doi.org/10.20953/1727-5784-2018-6-5-15

11. Прохорова И.В., Строкова Т.В., Коденцова В.М., Сурков А.Г., Багаева М.Э., Павловская Е.В. и др. Витаминный статус детей с печеночными формами гликогеновой болезни: современные представления // РМЖ. 2019. Т. 27, № 5. С. 13-19. eLIBRARY ID: 38712202.

12. Строкова Т.В., Прохорова И.В., Сурков А.Г., Багаева М.Э., Павловская Е.В., Таран Н.Н. и др. Непрерывное мониторирование гликемии у детей с гликогенозами // Альманах клинической медицины. 2017. Т. 45, № 1. С. 23-32. DOI: http://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-1-23-32

13. Wolfsdorf J.I., Weinstein D.A. Glycogen storage diseases // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2003. Vol. 4. P. 95-102. DOI: http://doi.org/10.1023/a:1021831621210

14. Brambilla A., Mannarino S., Pretese R., Gasperini S., Galimberti C., Parini R. Improvement of Cardiomyopathy after high-fat diet in two siblings with glycogen storage disease type III // JIMD Rep. 2014. Vol. 17. P. 91-95. DOI: http://doi.org/10.1007/8904_2014_343

15. Valayannopoulos V., Bajolle F., Arnoux J. et al. Successful treatment of severe cardiomyopathy in glycogen storage disease type III with D, L-3-hydroxybutyrate, ketogenic and high-protein diet // Pediatr. Res. 2011. Vol. 70. P. 638-641. DOI: http://doi.org/10.1203/PDR.0b013e318232154f

16. Rossi A., Hoogeveen I.J., Bastek V.B. et al. Dietary lipids in glycogen storage disease type III: A systematic literature study, case studies, and future recommendations // J. Inherit. Metab. Dis. 2020. Vol. 43, N 4. P. 770-777. DOI: http://doi.org/10.1002/jimd.12224. doi:10.1002/jimd.12224

17. El-Gharbawy A.H., Arnold G.L., Perrott-Taylor N., Hughley T., Long K., Vockley J. et al. Optimizing metabolic control of glycogen storage disease type 3 (Gsd3): potential role for medium chain triglycerides (Mct) // Mol. Genet. Metab. 2014. Vol. 111. P. 284-285.

18. Francini-Pesenti F., Tresso S., Vitturi N. Modified Atkins ketogenic diet improves heart and skeletal muscle function in glycogen storage disease type III // Acta Myol. 2019. Vol. 38, N 1. P. 17-20. Published 2019 Mar 1. PMID: 31309177 PMCID: PMC6598403

19. Derks T.G., van Rijn M. Lipids in hepatic glycogen storage diseases: pathophysiology, monitoring of dietary management and future directions // J. Inherit. Metab. Dis. 2015. Vol. 38, N 3. P. 537-543. DOI: http://doi.org/10.1007/s10545-015-9811-2.

20. Weinstein D.A., Wolfsdorf J.I. Effect of continuous glucose therapy with uncooked cornstarch on the long-term clinical course of type 1a glycogen storage disease // Eur. J. Pediatr. 2002. Vol. 161. P. S35-S39. DOI: http://doi.org/10.1007/s00431-002-1000-2

21. Ben Chehida A., Ben Messaoud S., Ben Abdelaziz R. et al. A lower energetic, protein and uncooked cornstarch intake is associated with a more severe outcome in glycogen storage disease type III: an observational study of 50 patients // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 31, N 9. P. 979-986. DOI: http://doi.org/10.1515/jpem-2018-0151

22. Kishnani P.S., Austin S.L., Abdenur J.E., Arn P., Bali D.S., Boney A. et al. Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics // Genet. Med. 2014. Vol. 16, N 11. P. e1. DOI: http://doi.org/10.1038/gim.2014.128

23. James S.P., Rellos P., Ali M. Neonatal screening for hereditary fructose intolerance: frequency of the most common mutant aldolase B allele (A149P) in British population // J. Med. Genet. 1996. Vol. 33. P. 837-841. DOI: http://doi.org/10.1136/jmg.33.10.837

24. Клинические рекомендации: наследственная тирозинемия I типа у детей / под ред. А.А. Баранова. Союз Педиатров России, 2016. 18 с.

25. Намазова-Баранова Л.С., Полякова С.И., Боровик Т.Э., Бушуева Т.В., Варичкина М.А., Геворкян А.К. Семилетний опыт терапии нитизиноном наследственной тирозинемии 1-го типа в России // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 3. С. 24-31. eLIBRARY ID: 23239350.

26. de Laet C., Dionisi-Vici C., Leonard J.V., McKiernan P., Mitchell G., Monti L. et al. Recommendations for the management of tyrosinaemia type 1 // Orphanet J. Rare Dis. 2013. Vol. 8. P. 8. doi: DOI: http://doi.org/10.1186/1750-1172-8-8

27. Наглядная медицинская биохимия / под ред. Е.С. Северина. 3-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. 164 с.

28. Российские рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии, 2017.

29. Близнюк С.А., Чубыкина У.В., Ежов М.В. Семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum). 2017. № 4. С. 71-73. eLIBRARY ID: 32303535.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»