Оценка эффективности диетотерапии с модификацией белкового компонента при болезни Вильсона-Коновалова

Резюме

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - редкое генетическое заболевание, обусловленное мутацией гена ATP7B, в результате чего нарушается выведение меди из организма и происходит ее избыточное накопление в тканях и во внутренних органах. Основным принципом диетотерапии пациентов с БВК является соблюдение диеты со сниженным содержанием меди в рационе, что сопровождается выраженными диетическими ограничениями, в связи с чем пациенты с БВК, по сравнению с другими заболеваниями печени, представляют наиболее сложный контингент для подбора диетотерапии.

Цель исследования - оценка влияния диетотерапии с модификацией белкового компонента на показатели пищевого статуса пациентов с БВК.

Материал и методы. В исследование были включены 33 пациента (15 мужчин и 18 женщин) с БВК в возрасте 31,4±10,2 года. У всех пациентов имелось поражение печени: нецирротические стадии у 12 (36,3%) человек, цирроз печени - у 21 (63,7%), у 14 из них был компенсированный, а у 7 - декомпенсированный цирроз печени. Пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по индексу массы тела. В течение 2 мес в амбулаторных условиях пациенты 1-й группы (n=17) получали специализированную диету с модификацией белкового компонента, выполненной путем включения в рацион 20 г смеси белковой композитной сухой, содержащей 50% белка (концентрат молочных белков), 4% пищевых волокон. Пациенты 2-й группы (n=16) получали специализированную диету без модификации белкового компонента. Измеряли антропометрические показатели, включая обхват плеча и толщину кожно-жировой складки над трицепсом, проводили исследование состава тела с помощью биоимпедансного анализатора, рассчитывали индекс тощей массы, проводили анализ клинических и биохимических показателей крови.

Результаты и обсуждение. В результате диетотерапии наблюдались статистически значимые (p<0,05) изменения ряда показателей у пациентов 1-й группы, получавших диету с модификацией белкового компонента: увеличение индекса тощей массы тела (на 3,0%) и окружности мышц плеча (на 2,3%), повышение в сыворотке крови концентрации общего белка и альбумина (на 7,9 и 6,1%) и снижение уровня общего билирубина (на 20,2%), а также увеличение абсолютного числа лимфоцитов (на 18,8%). Статистически значимое снижение уровня свободной меди наблюдалось в обеих группах (в 2,1 и 1,8 раза).

Заключение. Применение специализированной диеты с модификацией белкового компонента, основанной на включении в рацион питания смеси белковой композитной сухой, способствует улучшению показателей пищевого статуса у пациентов с БВК.

Ключевые слова:болезнь Вильсона-Коновалова, диета, пищевой статус, медь, недостаточность питания

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Барановский А.Ю., Белодедова А.С., Федорова Т.Ф., Пальгова Л.К., Райхельсон К.Л., Кондрашина Э.А., Григорьева Е.Ю. Оценка эффективности диетотерапии с модификацией белкового компонента при болезни Вильсона-Коновалова // Вопросы питания. 2020. Т 89, № 3. С. 97-105. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10033

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, БВК) - редкое генетическое заболевание, обусловленное мутацией гена ATP7B, кодирующего медь-транспортирующую АТФазу 7B, в результате чего нарушается выведение меди из организма, что приводит к избыточному накоплению ее в тканях и внутренних органах (прежде всего в печени и головном мозге). Его распространенность, по данным Orphanet, составляет 1-9 случаев на 100 тыс. населения [1]. Клиническими проявлениями заболевания служат признаки поражения печени [гепатопатия, гепатит, цирроз печени (ЦП), фульминантная печеночная недостаточность] и/или спектр различных неврологических симптомов (дисфагия, дизартрия, дисфония, гиперкинезы, паркинсонизм), поведенческих и/или психиатрических нарушений.

Основным принципом диетотерапии пациентов с БВК является соблюдение диеты со сниженным содержанием меди в рационе за счет исключения из рациона продуктов, в которых содержание меди превышает 0,5 мг/100 г (субпродукты, моллюски, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые и некоторые крупы - греча, овсянка) [1]. В предыдущей статье [2] мы подробно описали существующие отечественные и зарубежные подходы к диетотерапии пациентов с БВК. Важно, что в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства целесообразности ограничения в диете растительных источников меди (гречневая и овсяная крупы, макаронные изделия, хлеб из муки грубого помола) [3, 4] у данной категории пациентов. При БВК следует уделять внимание качественному составу рациона питания, ограничивая потребление продуктов с высоким содержанием сахара и трансжиров (выпечка, кондитерские изделия). Исследование C. Einer и соавт. [5] в модели на животных показало негативное влияние диеты, богатой насыщенными жирами и рафинированными углеводами, на обмен меди в печени при БВК. Также немаловажно учитывать тот факт, что большинство пациентов с БВК имеют признаки недостаточности питания [6], в связи с чем потребность в белке у них возрастает. Рекомендуемое количество белка при хроническом гепатите и ЦП составляет 1,2-1,5 г/кг в сутки [в соответствии с рекомендациями European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN)] [7]. Молочные продукты и белок молочной сыворотки относятся к продуктам с низким содержанием меди [1], соответственно они хорошие источники полноценного белка и при БВК их можно потреблять без ограничений.

Цель исследования - оценить влияние диетотерапии с модификацией белкового компонента на показатели пищевого статуса пациентов с БВК.

Материал и методы

В исследование были включены 33 пациента (15 мужчин и 18 женщин) с БВК, подписавшие добровольное информированное согласие об участии в исследовании. Основным критерием включения в исследование был подтвержденный диагноз БВК (сумма баллов >4 по Лейпцигской количественной шкале для диагностики БВК). Критериями исключения были наличие других хронических заболеваний в стадии обострения, а также возраст менее 18 и старше 60 лет. У всех пациентов имелось поражение печени: нецирротические стадии - у 12 (36,3%) человек, ЦП - у 21 (63,7%) человека. Среди пациентов с ЦП 14 (66,7%) человек имели компенсированный, 7 (33,3%) - декомпенсированный ЦП. Средний возраст пациентов составил 31,4±10,2 года (у женщин -30,5±9,4 года, у мужчин - 32,4±11,4 года).

Пациенты с БВК были разделены методом структурной группировки на 2 группы, сопоставимые по индексу массы тела (ИМТ) (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика групп пациентов (M±σ)

Table 1. General characteristics of patient groups (M±σ)

Все пациенты получали медь-элиминирующую терапию (купренил и/или препараты цинка) в индивидуально подобранных дозах. Всем пациентам при первичном осмотре проводили оценку фактического питания в домашних условиях методом 24-часового воспроизведения питания с помощью компьютерной программы "Nutrition analytics" [8], показателей антропометрии (с расчетом ИМТ), включая измерение обхвата плеча и толщины кожно-жировой складки над трицепсом (с расчетом окружности мышц плеча) [9], а также проводили исследование состава тела с помощью биоимпедансного анализатора "АИСТ" (ЗАО "Диамант", Санкт-Петербург). С целью диагностики саркопении (снижения мышечной массы) дополнительно рассчитывали индекс тощей массы по формуле: тощая масса (кг)/рост (м)2 (норма для женщин >15 кг/м2, для мужчин ->17 кг/м2) [10, 11]. Всем пациентам также исследовали клинические и биохимические показатели крови.

После первичного осмотра врачом-диетологом и оценки фактического питания пациентам назначали специализированную диету.

В течение 2 мес в амбулаторных условиях пациенты 1-й группы (n=17) соблюдали специализированную диету с модификацией белкового компонента. Среднесуточная энергетическая ценность составила 2206 ккал, содержание белка - 86,5 г, жиров - 75,2 г, углеводов - 294 г. Энергетическую ценность специализированного рациона рассчитывали по формуле Харрисона-Бенедикта, с учетом уровня физической активности [9]. Квоту необходимого потребления белка рассчитывали согласно клиническим рекомендациям ESPEN при хроническом гепатите и ЦП - не менее 1,2 г, но не более 1,5 г/кг в сутки [6]. Основными источниками животного белка в специализированном рационе являлись молочные продукты (молоко, сыр, творог и блюда из него, кисломолочные продукты без добавленного сахара). Также в рацион питания включались нежирные сорта мяса (говядина), птицы (курица, индейка) в отварном виде, в виде паровых котлет 1-2 порции в сутки ежедневно.

Модификацию рациона по белковому составу проводили путем включения в рацион питания 20 г смеси белковой композитной сухой (СБКС) "ДИСО Нутримун" (ООО "АРТ Современные научные технологии", Московская обл., г. Химки), содержащей в 100 г: 50 г белка (концентрат молочных белков), 20 г жира (кокосовое масло), 20 г углеводов и 4 г пищевых волокон (мальтодекстрин, инулин, пшеничные пищевые волокна). СБКС вводилась как составная часть рецептуры блюда на любом этапе его приготовления - каши, супы, запеканки, кефир и т.п.

Из рациона питания пациентов исключались продукты с высоким содержанием меди (субпродукты, морепродукты, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые). Ограничивали, но не исключали полностью потребление продуктов с высоким содержанием меди растительного происхождения, богатые фитиновой кислотой (гречневая и овсяная крупы, хлеб из муки грубого помола): не более 1 порции в сутки 1-2 раза в неделю. Ограничивали продукты с высоким содержанием соли (такие как копчености, консервированные продукты), исключались мясные, рыбные и грибные бульоны. Согласно существующим рекомендациям [11], пациентам с асцитом II и более степени ограничивали поступление с пищей поваренной соли до 4,6-6,9 г в день. В диете не ограничивали потребление общих углеводов, но снижали потребление моно- и дисахаридов (за счет исключения из рациона выпечки, кондитерских изделий, меда, добавленного сахара). Потребление овощей и фруктов также не ограничивалось, за исключением концентрированных продуктов (сухофрукты, томатная паста, плоды шиповника).

Пациенты 2-й группы (n=16) в течение 2 мес в амбулаторных условиях получали специализированную диету без модификации белкового компонента. Среднесуточная энергетическая ценность специализированной диеты без модификации белкового компонента составила 2130 ккал, содержание белка - 75,6 г, жиров - 74,8 г, углеводов - 286 г. Диета для пациентов 2-й группы была построена по вышеперечисленным принципам, что и рацион питания пациентов 1-й группы, но без включения в рацион СБКС.

Соблюдение диеты в домашних условиях контролировали с помощью проверки пищевых дневников. Примерное меню дня, химический состав и энергетическая ценность специализированных диет для пациентов с БВК представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2. Пищевая и энергетическая ценность примерного дня специализированной диеты с модификацией белкового компонента для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова

Table 2. Nutritional and energy value of an example specialized daily diet with a modification of the protein component for patients with Wilson disease

Таблица 3. Пищевая и энергетическая ценность примерного дня специализированной диеты без модификации белкового компонента для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова

Table 3. Nutritional and energy value of an example daily specialized diet without modification of the protein component for patients with Wilson disease

Все исследования проводили до и после 2 мес диетотерапии. Уровень свободной меди рассчитывали по формуле: СCu(d) = CCu(t) - CCu(ЦП) = CCu(t) - 49,4 × CЦП, где СCu(d) - концентрация свободной меди, мкмоль/л, CCu(t) - концентрация общей меди, мкмоль/л, CCu(ЦП) - концентрация церулоплазминовой меди, мкмоль/л, CЦП - концентрация церулоплазмина, г/л, 49,4 - коэффициент пересчета [1]. В норме концентрация свободной меди составляет не более 5-10% от уровня общей меди. У пациентов с БВК уровень общей меди снижен пропорционально уровню церулоплазмина, при этом у нелеченых пациентов концентрация свободной меди составляет 40-80% от уровня общей меди (выше 2-3 мкмоль/л) [1, 14].

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программы Statistica 12.0. Для оценки значимости различий зависимых выборок применяли T-критерий Вилкоксона. Уровень считали статистически значимым при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Оценка фактического питания в домашних условиях показала сниженную калорийность рационов питания. Потребление белка и жиров соответствовало рекомендуемым нормам потребления (РНП). Потребление общих углеводов в обеих группах (81,1% РНП в 1-й группе и 79,8% РНП во 2-й группе) было ниже рекомендуемых норм, при этом наблюдалось избыточное потребление моно- и дисахаридов (187% РНП в 1-й группе и 172% РНП во 2-й группе) и недостаточное потребление пищевых волокон (76,5% РНП в 1-й группе и 72% РНП во 2-й группе). Таким образом, анализ фактического питания пациентов с БВК в домашних условиях выявил следующие отклонения от рекомендуемых норм в потреблении пищевых веществ: недостаточное потребление общих углеводов и пищевых волокон, избыточное потребление моно- и дисахаридов (табл. 4).

Таблица 4. Оценка фактического питания пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова в домашних условиях (M±σ)

Table 4. Evaluation of actual home nutrition of patients with Wilson disease (M±σ)

П р и м е ч а н и е. * - МР 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" (для лиц 18-59 лет 1-й группы интенсивности труда).

N o t e. * - methodical recommendations 2.3.1.2432-08 "Norms of physiological requirements in energy and nutrients in various groups of population in Russian Federation" (for people 18-59 years old of the 1st group of the labor intensity).

При первичном обследовании ИМТ ниже 18,9 кг/м2 был выявлен у 7 (21,2%) пациентов (у 6 из них был ЦП). Дефицит жировой массы обнаружен у 4 (12,2%) пациентов, все они имели ЦП. У ряда пациентов выявлены признаки саркопении. Так, снижение индекса тощей массы (<15 кг/м2 для женщин и <17 кг/м2 для мужчин) определено у 11 (33,4%) пациентов (9 из них имели ЦП), а снижение окружности мышц плеча - у 14 (42,4%) пациентов (в том числе 10 пациентов с ЦП). Снижение уровня общего белка (<65 г/л) выявлено у 7 (21,2%) пациентов, а снижение уровня альбумина (<35 г/л) - у 3 пациентов (все с ЦП). У 21 (63,6%) пациента абсолютное число лимфоцитов было <1,8х109/л. Однако, учитывая побочный эффект медь-элиминирующей терапии (которую получали все пациенты с БВК) в виде лейкопении, снижение абсолютного числа лимфоцитов нельзя отнести только к проявлениям недостаточности питания. Таким образом, при первичном обследовании большинство пациентов с БВК имели признаки недостаточности питания, в особенности те, у которых наблюдалось поражение печени на стадии ЦП.

На фоне диетотерапии выявлены статистически значимые (p<0,05) позитивные изменения у пациентов 1-й группы, получавших диету с модификацией белкового компонента: увеличение индекса тощей массы и окружности мышц плеча, уровня общего белка и альбумина, увеличение абсолютного числа лимфоцитов, снижение уровня общего билирубина. Статистически значимое снижение уровня свободной меди наблюдалось в обеих группах. Динамика показателей пищевого статуса, гемограммы и биохимических показателей до и после диетотерапии представлена в табл. 5.

Таблица 5. Изменения показателей пищевого статуса, гематологических и биохимических параметров после курса диетотерапии (M±σ)

Table 5. Changes in indicators of nutritional status, hematological and biochemical serum parameters after a course of diet therapy (M±σ)

П р и м е ч а н и е. * - статистически значимое отличие (p<0,05) от показателя до начала диетотерапии.

N o t e. * - a statistically significant difference (p<0.05) from the indicator before diet therapy.

Недостаточность питания и саркопения негативно влияют на прогноз и течение заболеваний печени, особенно на стадии ЦП [15-20]. Снижение мышечной массы является независимым предиктором смертности у пациентов с ЦП [17-20]. Улучшение показателей пищевого статуса улучшает прогноз пациентов с хроническими заболеваниями печени [16-18]. Считается, что дополнительный прием аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин) -BCCA-аминокислот (англ. branched chain amino acids) -может быть потенциально полезным для пациентов с ЦП [21, 22]. ВССА-аминокислоты стимулируют синтез белка за счет активации m-TOR-сигнального пути, способствуя увеличению мышечной массы, повышению уровня сывороточного альбумина и уменьшению отечности и асцита у пациентов с ЦП; уменьшают проявления печеночной энцефалопатии за счет снижения образования аммиака; улучшают регенераторную функцию печени путем стимуляции фактора роста гепатоцитов, улучшая тем самым функцию печени. Белок молочной сыворотки содержит большое количество BCCA-аминокислот, что делает перспективным его применение при хронических заболеваниях печени [21]. Диета с высоким содержанием пищевых волокон уменьшает риск развития печеночной энцефалопатии у пациентов с ЦП за счет пребиотического эффекта пищевых волокон, способствующих росту бифидо- и лактобактерий и подавлению роста патогенных бактерий, продуцирующих аммиак, улучшению моторики кишечника [22]. По этой причине пшеничные пищевые волокна, входящие в состав СБКС, оказывают дополнительный лечебный эффект для данной категории пациентов, учитывая тот факт, что анализ фактического питания в домашних условиях показал недостаточное потребление пищевых волокон в обеих группах (72-76,5% РНП).

Следует отметить, что по сравнению с другими заболеваниями печени пациенты с БВК представляют наиболее сложный контингент для подбора диетотерапии, что обусловлено выраженными диетическими ограничениями, направленными на уменьшение поступления меди в организм. Именно поэтому для усиления белкового компонента рациона нами была выбрана вышеуказанная белково-композитная смесь.

В нашем исследовании у пациентов БВК, получавших диету с модификацией белкового компонента, статистически значимо улучшились некоторые показатели пищевого статуса (увеличились индекс тощей массы и окружность мышц плеча, уровень общего белка, альбумина и абсолютное число лимфоцитов), чего не наблюдалось в группе, получавшей рацион без модификации белкового компонента. Важно отметить, что мы наблюдали также достоверное снижение уровня общего билирубина, что свидетельствует об улучшении печеночной функции. Полученные результаты согласуются с другими исследованиями, посвященными хроническим заболеваниям печени [14, 17, 20], однако впервые подобное исследование было проведено среди пациентов с БВК.

Заключение

Применение специализированной диеты с модификацией белкового компонента, основанного на включении в рацион питания СБКС, способствует улучшению показателей пищевого статуса у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова.

Литература

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация). Москва, 2015. URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/79.html.

2. Барановский А.Ю., Белодедова А.С., Федорова Т.Ф., Пальгова Л.К., Григорьева Е.Ю. Современные аспекты лечебного питания при болезни Вильсона-Коновалова: реалии и перспективы // Вопросы питания. 2019. Т. 88, № 4. С. 12-17. DOI: 10.24411/0042-8833-2019-10036.

3. Kathawala M., Hirschfield G.M. Insights into the management of Wilson’s disease // Ther. Adv. Gastroenterol. 2017. Vol. 10, N 11. P. 889-905.

4. Brewer G.J. Wilson’s Disease: a Clinician’s Guide to Recognition, Diagnosis, and Management. Springer, 2001. 190 p.

5. Einer C., Leitzinger C., Lichtmannegger J., Eberhagen C., Rieder T., Borchard S. et al. A high-calorie diet aggravates mitochondrial dysfunction and triggers severe liver damage in Wilson disease rats // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 7, N 3. P. 571-596. URL: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2018.12.005.

6. Жигальцова О.А., Лихачев С.А., Плешко И.В. Статус питания у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2011. № 4. C. 10.

7. Plauth M. et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease // Clin. Nutr. 2019. Vol. 38, N 2. P. 485-521. URL: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.12.022.

8. URL: https://nutrition-analytics.ru.

9. Мартинчик А.Н., Маев И.В., Янушевич О.О. Общая нутрициология : учебное пособие. Москва : МЕДпресс-информ, 2005. 392 с.

10. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016. Т. 26, № 4. С. 71-102. URL: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-4-71-102.

11. Барановский А.Ю. Диетология. 5-е изд. / под ред. А.Ю. Барановского. Санкт-Петербург : Питер, 2017. 1104 с.

12. Хорошилов И.Е. Саркопения у больных: возможности диагностики и перспективы лечения // Лечащий врач. 2017. № 8. С. 36-40.

13. Cederholm T., Bosaeus I., Barazzoni R. et al. Diagnostic criteria for malnutrition e an ESPEN consensus statement // Clin. Nutr. 2015. Vol. 34. P. 335-340.

14. Członkowska A., Schilsky M.L. Wilson Disease. Handbook of Clinical Neurology. Elsevier, 2017. 248 p.

15. Rivera-Irigoin R., Abilés J. Nutritional support in patients with liver cirrhosis // Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 35. P. 594-601.

16. Koofy N.E., Moawad E.M.I., Fahmy M. et al. Anthropometric, biochemical and clinical assessment of malnutrition among Egyptian children with chronic liver diseases: a single institutional cross-sectional study // BMC Gastroenterol. 2019. Vol. 19. P. 223.

17. Hanai T., Shiraki, M., Ohnishi S. et al. Rapid skeletal muscle wasting predicts worse survival in patients with liver cirrhosis // Hepatol. Res. 2016. Vol. 46, N 8. P. 743-751.

18. Montano-Loza A.J., Duarte-Rojo A., Meza-Junco J. et al. Inclusion of sarcopenia within MELD (MELD-Sarcopenia) and the prediction of mortality in patients with cirrhosis // Clin. Transl. Gastroenterol. 2015. Vol. 6, N 7. P. e102. DOI: 10.1038/ctg.2015.31.

19. Hanai T., Shiraki M., Nishimura K. et al. Sarcopenia impairs prognosis of patients with liver cirrhosis // Nutrition. 2015. Vol. 31. P. 193-199. URL: https://doi.org/10.1016/j.nut.2014.07.005.

20. Kim G., Kang S.H., Kim M.Y., Baik S.K. Prognostic value of sarcopenia in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 10. Article ID e0186990. URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186990.

21. Anand A.C. Nutrition and muscle in cirrhosis // J. Clin. Exp. Hepatol. 2017. Vol. 7, N 4. P. 340-357. URL: https://doi.org/10.1016/j.jceh.2017.11.001.

22. Ruiz Margáin A., Macías Rodríguez R.U., Ríos Torres S.L. et al. Effect of a high-protein, high-fiber diet plus supplementation with branched-chain amino acids on the nutritional status of patients with cirrhosis // Rev. Gastroenterol. Mex. 2018. Vol. 83. P. 9-15.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»