Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, БВК) - редкое генетическое заболевание, обусловленное мутацией гена ATP7B, кодирующего медь-транспортирующую АТФазу 7B, в результате чего нарушается выведение меди из организма, что приводит к избыточному накоплению ее в тканях и внутренних органах (прежде всего в печени и головном мозге). Его распространенность, по данным Orphanet, составляет 1-9 случаев на 100 тыс. населения [1]. Клиническими проявлениями заболевания служат признаки поражения печени [гепатопатия, гепатит, цирроз печени (ЦП), фульминантная печеночная недостаточность] и/или спектр различных неврологических симптомов (дисфагия, дизартрия, дисфония, гиперкинезы, паркинсонизм), поведенческих и/или психиатрических нарушений.
Основным принципом диетотерапии пациентов с БВК является соблюдение диеты со сниженным содержанием меди в рационе за счет исключения из рациона продуктов, в которых содержание меди превышает 0,5 мг/100 г (субпродукты, моллюски, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые и некоторые крупы - греча, овсянка) [1]. В предыдущей статье [2] мы подробно описали существующие отечественные и зарубежные подходы к диетотерапии пациентов с БВК. Важно, что в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства целесообразности ограничения в диете растительных источников меди (гречневая и овсяная крупы, макаронные изделия, хлеб из муки грубого помола) [3, 4] у данной категории пациентов. При БВК следует уделять внимание качественному составу рациона питания, ограничивая потребление продуктов с высоким содержанием сахара и трансжиров (выпечка, кондитерские изделия). Исследование C. Einer и соавт. [5] в модели на животных показало негативное влияние диеты, богатой насыщенными жирами и рафинированными углеводами, на обмен меди в печени при БВК. Также немаловажно учитывать тот факт, что большинство пациентов с БВК имеют признаки недостаточности питания [6], в связи с чем потребность в белке у них возрастает. Рекомендуемое количество белка при хроническом гепатите и ЦП составляет 1,2-1,5 г/кг в сутки [в соответствии с рекомендациями European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN)] [7]. Молочные продукты и белок молочной сыворотки относятся к продуктам с низким содержанием меди [1], соответственно они хорошие источники полноценного белка и при БВК их можно потреблять без ограничений.
Цель исследования - оценить влияние диетотерапии с модификацией белкового компонента на показатели пищевого статуса пациентов с БВК.
Материал и методы
В исследование были включены 33 пациента (15 мужчин и 18 женщин) с БВК, подписавшие добровольное информированное согласие об участии в исследовании. Основным критерием включения в исследование был подтвержденный диагноз БВК (сумма баллов >4 по Лейпцигской количественной шкале для диагностики БВК). Критериями исключения были наличие других хронических заболеваний в стадии обострения, а также возраст менее 18 и старше 60 лет. У всех пациентов имелось поражение печени: нецирротические стадии - у 12 (36,3%) человек, ЦП - у 21 (63,7%) человека. Среди пациентов с ЦП 14 (66,7%) человек имели компенсированный, 7 (33,3%) - декомпенсированный ЦП. Средний возраст пациентов составил 31,4±10,2 года (у женщин -30,5±9,4 года, у мужчин - 32,4±11,4 года).
Пациенты с БВК были разделены методом структурной группировки на 2 группы, сопоставимые по индексу массы тела (ИМТ) (табл. 1).
Таблица 1. Общая характеристика групп пациентов (M±σ)
Table 1. General characteristics of patient groups (M±σ)
Все пациенты получали медь-элиминирующую терапию (купренил и/или препараты цинка) в индивидуально подобранных дозах. Всем пациентам при первичном осмотре проводили оценку фактического питания в домашних условиях методом 24-часового воспроизведения питания с помощью компьютерной программы "Nutrition analytics" [8], показателей антропометрии (с расчетом ИМТ), включая измерение обхвата плеча и толщины кожно-жировой складки над трицепсом (с расчетом окружности мышц плеча) [9], а также проводили исследование состава тела с помощью биоимпедансного анализатора "АИСТ" (ЗАО "Диамант", Санкт-Петербург). С целью диагностики саркопении (снижения мышечной массы) дополнительно рассчитывали индекс тощей массы по формуле: тощая масса (кг)/рост (м)2 (норма для женщин >15 кг/м2, для мужчин ->17 кг/м2) [10, 11]. Всем пациентам также исследовали клинические и биохимические показатели крови.
После первичного осмотра врачом-диетологом и оценки фактического питания пациентам назначали специализированную диету.
В течение 2 мес в амбулаторных условиях пациенты 1-й группы (n=17) соблюдали специализированную диету с модификацией белкового компонента. Среднесуточная энергетическая ценность составила 2206 ккал, содержание белка - 86,5 г, жиров - 75,2 г, углеводов - 294 г. Энергетическую ценность специализированного рациона рассчитывали по формуле Харрисона-Бенедикта, с учетом уровня физической активности [9]. Квоту необходимого потребления белка рассчитывали согласно клиническим рекомендациям ESPEN при хроническом гепатите и ЦП - не менее 1,2 г, но не более 1,5 г/кг в сутки [6]. Основными источниками животного белка в специализированном рационе являлись молочные продукты (молоко, сыр, творог и блюда из него, кисломолочные продукты без добавленного сахара). Также в рацион питания включались нежирные сорта мяса (говядина), птицы (курица, индейка) в отварном виде, в виде паровых котлет 1-2 порции в сутки ежедневно.
Модификацию рациона по белковому составу проводили путем включения в рацион питания 20 г смеси белковой композитной сухой (СБКС) "ДИСО Нутримун" (ООО "АРТ Современные научные технологии", Московская обл., г. Химки), содержащей в 100 г: 50 г белка (концентрат молочных белков), 20 г жира (кокосовое масло), 20 г углеводов и 4 г пищевых волокон (мальтодекстрин, инулин, пшеничные пищевые волокна). СБКС вводилась как составная часть рецептуры блюда на любом этапе его приготовления - каши, супы, запеканки, кефир и т.п.
Из рациона питания пациентов исключались продукты с высоким содержанием меди (субпродукты, морепродукты, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые). Ограничивали, но не исключали полностью потребление продуктов с высоким содержанием меди растительного происхождения, богатые фитиновой кислотой (гречневая и овсяная крупы, хлеб из муки грубого помола): не более 1 порции в сутки 1-2 раза в неделю. Ограничивали продукты с высоким содержанием соли (такие как копчености, консервированные продукты), исключались мясные, рыбные и грибные бульоны. Согласно существующим рекомендациям [11], пациентам с асцитом II и более степени ограничивали поступление с пищей поваренной соли до 4,6-6,9 г в день. В диете не ограничивали потребление общих углеводов, но снижали потребление моно- и дисахаридов (за счет исключения из рациона выпечки, кондитерских изделий, меда, добавленного сахара). Потребление овощей и фруктов также не ограничивалось, за исключением концентрированных продуктов (сухофрукты, томатная паста, плоды шиповника).
Пациенты 2-й группы (n=16) в течение 2 мес в амбулаторных условиях получали специализированную диету без модификации белкового компонента. Среднесуточная энергетическая ценность специализированной диеты без модификации белкового компонента составила 2130 ккал, содержание белка - 75,6 г, жиров - 74,8 г, углеводов - 286 г. Диета для пациентов 2-й группы была построена по вышеперечисленным принципам, что и рацион питания пациентов 1-й группы, но без включения в рацион СБКС.
Соблюдение диеты в домашних условиях контролировали с помощью проверки пищевых дневников. Примерное меню дня, химический состав и энергетическая ценность специализированных диет для пациентов с БВК представлены в табл. 2 и 3.
Таблица 2. Пищевая и энергетическая ценность примерного дня специализированной диеты с модификацией белкового компонента для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова
Table 2. Nutritional and energy value of an example specialized daily diet with a modification of the protein component for patients with Wilson disease
Таблица 3. Пищевая и энергетическая ценность примерного дня специализированной диеты без модификации белкового компонента для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова
Table 3. Nutritional and energy value of an example daily specialized diet without modification of the protein component for patients with Wilson disease
Все исследования проводили до и после 2 мес диетотерапии. Уровень свободной меди рассчитывали по формуле: СCu(d) = CCu(t) - CCu(ЦП) = CCu(t) - 49,4 × CЦП, где СCu(d) - концентрация свободной меди, мкмоль/л, CCu(t) - концентрация общей меди, мкмоль/л, CCu(ЦП) - концентрация церулоплазминовой меди, мкмоль/л, CЦП - концентрация церулоплазмина, г/л, 49,4 - коэффициент пересчета [1]. В норме концентрация свободной меди составляет не более 5-10% от уровня общей меди. У пациентов с БВК уровень общей меди снижен пропорционально уровню церулоплазмина, при этом у нелеченых пациентов концентрация свободной меди составляет 40-80% от уровня общей меди (выше 2-3 мкмоль/л) [1, 14].
Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программы Statistica 12.0. Для оценки значимости различий зависимых выборок применяли T-критерий Вилкоксона. Уровень считали статистически значимым при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Оценка фактического питания в домашних условиях показала сниженную калорийность рационов питания. Потребление белка и жиров соответствовало рекомендуемым нормам потребления (РНП). Потребление общих углеводов в обеих группах (81,1% РНП в 1-й группе и 79,8% РНП во 2-й группе) было ниже рекомендуемых норм, при этом наблюдалось избыточное потребление моно- и дисахаридов (187% РНП в 1-й группе и 172% РНП во 2-й группе) и недостаточное потребление пищевых волокон (76,5% РНП в 1-й группе и 72% РНП во 2-й группе). Таким образом, анализ фактического питания пациентов с БВК в домашних условиях выявил следующие отклонения от рекомендуемых норм в потреблении пищевых веществ: недостаточное потребление общих углеводов и пищевых волокон, избыточное потребление моно- и дисахаридов (табл. 4).
Таблица 4. Оценка фактического питания пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова в домашних условиях (M±σ)
Table 4. Evaluation of actual home nutrition of patients with Wilson disease (M±σ)
П р и м е ч а н и е. * - МР 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" (для лиц 18-59 лет 1-й группы интенсивности труда).
N o t e. * - methodical recommendations 2.3.1.2432-08 "Norms of physiological requirements in energy and nutrients in various groups of population in Russian Federation" (for people 18-59 years old of the 1st group of the labor intensity).
При первичном обследовании ИМТ ниже 18,9 кг/м2 был выявлен у 7 (21,2%) пациентов (у 6 из них был ЦП). Дефицит жировой массы обнаружен у 4 (12,2%) пациентов, все они имели ЦП. У ряда пациентов выявлены признаки саркопении. Так, снижение индекса тощей массы (<15 кг/м2 для женщин и <17 кг/м2 для мужчин) определено у 11 (33,4%) пациентов (9 из них имели ЦП), а снижение окружности мышц плеча - у 14 (42,4%) пациентов (в том числе 10 пациентов с ЦП). Снижение уровня общего белка (<65 г/л) выявлено у 7 (21,2%) пациентов, а снижение уровня альбумина (<35 г/л) - у 3 пациентов (все с ЦП). У 21 (63,6%) пациента абсолютное число лимфоцитов было <1,8х109/л. Однако, учитывая побочный эффект медь-элиминирующей терапии (которую получали все пациенты с БВК) в виде лейкопении, снижение абсолютного числа лимфоцитов нельзя отнести только к проявлениям недостаточности питания. Таким образом, при первичном обследовании большинство пациентов с БВК имели признаки недостаточности питания, в особенности те, у которых наблюдалось поражение печени на стадии ЦП.
На фоне диетотерапии выявлены статистически значимые (p<0,05) позитивные изменения у пациентов 1-й группы, получавших диету с модификацией белкового компонента: увеличение индекса тощей массы и окружности мышц плеча, уровня общего белка и альбумина, увеличение абсолютного числа лимфоцитов, снижение уровня общего билирубина. Статистически значимое снижение уровня свободной меди наблюдалось в обеих группах. Динамика показателей пищевого статуса, гемограммы и биохимических показателей до и после диетотерапии представлена в табл. 5.
Таблица 5. Изменения показателей пищевого статуса, гематологических и биохимических параметров после курса диетотерапии (M±σ)
Table 5. Changes in indicators of nutritional status, hematological and biochemical serum parameters after a course of diet therapy (M±σ)
П р и м е ч а н и е. * - статистически значимое отличие (p<0,05) от показателя до начала диетотерапии.
N o t e. * - a statistically significant difference (p<0.05) from the indicator before diet therapy.
Недостаточность питания и саркопения негативно влияют на прогноз и течение заболеваний печени, особенно на стадии ЦП [15-20]. Снижение мышечной массы является независимым предиктором смертности у пациентов с ЦП [17-20]. Улучшение показателей пищевого статуса улучшает прогноз пациентов с хроническими заболеваниями печени [16-18]. Считается, что дополнительный прием аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин) -BCCA-аминокислот (англ. branched chain amino acids) -может быть потенциально полезным для пациентов с ЦП [21, 22]. ВССА-аминокислоты стимулируют синтез белка за счет активации m-TOR-сигнального пути, способствуя увеличению мышечной массы, повышению уровня сывороточного альбумина и уменьшению отечности и асцита у пациентов с ЦП; уменьшают проявления печеночной энцефалопатии за счет снижения образования аммиака; улучшают регенераторную функцию печени путем стимуляции фактора роста гепатоцитов, улучшая тем самым функцию печени. Белок молочной сыворотки содержит большое количество BCCA-аминокислот, что делает перспективным его применение при хронических заболеваниях печени [21]. Диета с высоким содержанием пищевых волокон уменьшает риск развития печеночной энцефалопатии у пациентов с ЦП за счет пребиотического эффекта пищевых волокон, способствующих росту бифидо- и лактобактерий и подавлению роста патогенных бактерий, продуцирующих аммиак, улучшению моторики кишечника [22]. По этой причине пшеничные пищевые волокна, входящие в состав СБКС, оказывают дополнительный лечебный эффект для данной категории пациентов, учитывая тот факт, что анализ фактического питания в домашних условиях показал недостаточное потребление пищевых волокон в обеих группах (72-76,5% РНП).
Следует отметить, что по сравнению с другими заболеваниями печени пациенты с БВК представляют наиболее сложный контингент для подбора диетотерапии, что обусловлено выраженными диетическими ограничениями, направленными на уменьшение поступления меди в организм. Именно поэтому для усиления белкового компонента рациона нами была выбрана вышеуказанная белково-композитная смесь.
В нашем исследовании у пациентов БВК, получавших диету с модификацией белкового компонента, статистически значимо улучшились некоторые показатели пищевого статуса (увеличились индекс тощей массы и окружность мышц плеча, уровень общего белка, альбумина и абсолютное число лимфоцитов), чего не наблюдалось в группе, получавшей рацион без модификации белкового компонента. Важно отметить, что мы наблюдали также достоверное снижение уровня общего билирубина, что свидетельствует об улучшении печеночной функции. Полученные результаты согласуются с другими исследованиями, посвященными хроническим заболеваниям печени [14, 17, 20], однако впервые подобное исследование было проведено среди пациентов с БВК.
Заключение
Применение специализированной диеты с модификацией белкового компонента, основанного на включении в рацион питания СБКС, способствует улучшению показателей пищевого статуса у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова.