Жирорастворимые витамины и иммунодефицитные состояния: механизмы влияния и возможности использования

Резюме

Известна роль витаминов в формировании иммунного ответа, как врожденного, так и приобретенного. В то же время недостаточность и дефицит жирорастворимых витаминов А, Е, D ведут к нарушению адекватного ответа иммунной системы на инвазию того или иного инфекционного возбудителя и к расстройствам функционирования иммунной системы.

Цель - провести анализ современной отечественной и зарубежной литературы, посвященной изучению влияния жирорастворимых витаминов на функционирование иммунной системы человека и возможностей их использования при иммунодефицитных состояниях.

Результаты. В современной научной литературе достаточно убедительных данных об успешном использовании жирорастворимых витаминов при вторичных иммунодефицитах. Данные о возможностях использования витаминов А, Е, D при лечении первичных иммунодефицитов единичны. Однако даже уменьшение необходимости использования антибактериальных средств и других медикаментов у детей с первичными иммунодефицитами указывает на целесообразность их применения. Результаты научных исследований по успешному использованию витаминов D и А в лечении аллергических заболеваний, витамина D в предупреждении и улучшении результатов лечения аутоиммунных и онкологических заболеваний указывают на возможность их использования в качестве адъювантной иммуномодулирующей терапии у детей с первичными иммунодефицитами, клиническими проявлениями которых также могут быть указанные состояния. Перспективным выглядит использование витаминов А и Е как мощных антиоксидантов у пациентов с первичными иммунодефицитами с нарушением репарации ДНК.

Заключение. Анализ литературы показал, что, несмотря на множество открытых вопросов, жирорастворимые витамины А, D и Е, а также их аналоги могут быть использованы в клинических условиях для усиления терапевтического эффекта у детей с иммунной недостаточностью.

Ключевые слова:дети, первичные и вторичные иммунодефициты, витамины А, Е, D

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Кинаш М.И., Боярчук О.Р. Жирорастворимые витамины и иммунодефицитные состояния: механизмы влияния и возможности использования // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 3. С. 22-32. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10026

Витамины - это органические соединения, необходимые для жизнедеятельности организма [1]. Они не синтезируются в достаточном количестве в организме, поэтому должны поступать с пищей [2]. Витамины и их метаболиты принимают участие в регуляции многих физиологических процессов, роста и развития, выполняют различные функции как гормоны и антиоксиданты, влияют на метаболизм ряда микроэлементов [1, 3, 4]. Известна роль витаминов и в формировании иммунного ответа, как врожденного, так и приобретенного [2]. Большое значение уделяется именно жирорастворимым витаминам (D, Е, А), дефицит или недостаточность которых приводят к снижению качества иммунного ответа организма [5, 6].

К первичным (ПИД) и вторичным иммунодефицитам (ВИД) относят заболевания, при которых имеет место иммунная недостаточность, или нарушение формирования иммунного ответа [7, 8]. ПИД - гетерогенная группа врожденных заболеваний, при которых поражаются различные звенья иммунной системы, что приводит к нарушению ее нормального функционирования. К настоящему времени известно более 430 наследственных заболеваний с поражением иммунной системы, которые возникают при наличии дефектов составляющих иммунной системы (в основном клеток и/или белков), что приводит к повышению или снижению их функции [9]. Надлежащая осведомленность о ПИД, их ранняя диагностика позволяют проводить адекватное лечение и профилактику, а также предупреждать развитие тяжелых осложнений [10, 11].

ВИД, или приобретенные, иммунодефициты - это нарушения функционирования иммунитета, которые возникают на фоне нормально сформированной иммунной системы и обусловлены длительным патологическим воздействием на организм природных или социальных иммунотравматических факторов [12].

ВИД - это клинико-иммунологический синдром, который имеет преходящий характер. При устранении его причины иммунный статус нормализуется.

Среди причин ВИД выделяют [12-13]:

- возраст: новорожденные и пожилые люди;

- недостаточность питания;

- нарушение метаболизма: сахарный диабет, уремия;

- экзогенные факторы:

- физические (радиоактивное ультрафиолетовое или магнитное облучение);

- химические (иммуносупрессивные препараты: кортикостероиды, цитостатики, ингибиторы кальциневрина; пестициды, гербициды, некоторые антибактериальные средства);

- инфекционные болезни: корь, грипп, герпес, кандидоз, туберкулез, ВИЧ-инфекция;

- лимфопролиферативные и онкогематологические заболевания: лейкемии, лимфогранулематоз, лимфомы;

- стресс, травмы, операции, ожоги;

- аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, системная склеродермия и др.;

- спленэктомия.

Основным клиническим проявлением как ПИД, так и ВИД являются рецидивирующие инфекции [12, 14, 15]. Рекуррентные респираторные заболевания приводят к значительному росту неблагоприятных последствий, таких как развитие хронической бронхолегочной патологии, задержка нервно-психического и физического развития, инвалидизация детей и т.п. Из-за тенденции к хронизации патологических процессов бронхолегочного аппарата среди детей, рекуррентные заболевания дыхательной системы несут в себе угрозу здоровью населения будущего [16, 17]. Среди других клинических проявлений ПИД выделяют аутоиммунные заболевания, аллергические манифестации и повышенную склонность к малигнизации [18, 19].

Трудности, которые существуют при обнаружении вирусной, бактериальной, грибковой или сочетанной этиологии заболевания, с одной стороны, и анатомо-физиологические особенности детского организма, способствующие быстрому распространению воспалительного процесса, с другой стороны, диктуют необходимость поиска рациональной низкостоимостной терапии, направленной на улучшение иммунного статуса детей с наименьшим количеством побочных эффектов.

Однозначно несвоевременное лечение часто является причиной снижения полноценности, качества и продолжительности жизни детей. Поэтому достаточная осведомленность врачей о ПИД и ВИД, своевременная их диагностика, доступность разнообразных и эффективных методов лечения дадут возможность избежать осложнений, а жизнь пациентов и ее качество будут сохранены.

В настоящее время хорошо изучена роль недостаточности питания и дефицита витаминов в возникновении ВИД, тогда как лишь отдельные исследования касаются влияния некоторых витаминов на течение ПИД и предупреждение их осложнений.

Витамин D

Научные представления о физиологической роли витамина D в последние десятилетия значительно пополнились новыми сведениями, что позволило пересмотреть возможности его применения не только как регулятора костного метаболизма, но и для предотвращения развития многих болезней. Недостаточность или дефицит холекальциферола в организме рассматривается как предиктор развития множества хронических заболеваний, а также инфекций вследствие развития вторичных иммунодефицитных состояний [5]. Результаты эпидемиологических и клинических исследований, а также экспериментальных исследований на лабораторных животных подтверждают, что витамин D играет важную физиологическую роль в нормальном функционировании как иммунной системы, так и всего организма в целом [2, 20-24].

Предпосылкой изучения влияния регулирующих свойств витамина D на иммунный ответ стало выявление и исследование в начале 1980-х гг. рецепторов гена витамина D (VDR) в моноцитах крови, а также на активированных Т- и В-лимфоцитах, незрелых лимфоцитах тимуса и зрелых СD8-клетках [25-27]. В ходе данных исследований была выявлена способность самих макрофагов и дендритных клеток синтезировать 1,25-дигидроксихолекальциферол [1,25(OH)2D] -кальцитриол из транспортной формы 25-гидроксихоле-кальциферола [25(OH)D] - кальцидиола при экспрессии фермента CYP27B1 на их поверхности. Также установлено, что витамин D стимулирует NK-клеточную активность, способствует повышению противовирусной защиты организма ребенка [2, 25-27]. В результате проведенных эпидемиологических исследований было показано, что дети с дефицитом витамина D чаще болеют респираторными заболеваниями, при этом установлена обратно пропорциональная связь между концентрацией 25(OH)D3 в сыворотке крови и заболеваемостью острыми респираторными инфекциями [28-31].

Известно, что дифференцировка отдельных субпопуляций Т-хелперов зависит от экспрессии ими рецепторов врожденного иммунитета [32] и транскрипционных факторов [33]. В свою очередь, витамин D оказывает оптимизирующее влияние на функционирование неспецифических механизмов защиты и адаптивного иммунитета. Он способствует превращению миелоидных клеток в зрелые нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, тем самым улучшая работу клеточного иммунитета и системы фагоцитоза [34].

В последние годы были успешно сканированы участки генома человека, которые принимают участие в метаболизме витамина D. Изучено более 500 генов, влияющих на активность иммунных клеток, функционирование которых регулируется данным витамином [6, 26]. Выделены участки, названные VDRE (vitamin D response elements), активирующиеся белковым комплексом - VDR [6, 26]. Среди них различают гены, кодирующие антимикробные пептиды (АМП): кателицидин и дефензины, синтез которых индуцируется при взаимодействии толл-подобных рецепторов (TLR - toll-like receptor) макрофагов с бактериями под воздействием кальцитриола (взаимодействие VDR с VDRE), в результате чего усиливается внутриклеточная составляющая микробицидности. Активация макрофагальных TLR может происходить при их взаимодействии с консервативными структурами клеточной стенки микроорганизма или при стимуляции гамма-интерферона (IFN-γ). У человека изучены 10 TLR, каждый из которых способен связываться с тем или иным патогеном: так, TLR2 связывается с липополисахаридами грамположительных бактерий; TLR3 - с вирусной двуспиральной РНК; TLR4 - с липополисахаридами грамотрицательных бактерий; TLR5 - с флагеллином жгутиковых бактерий; TLR6 - с липотейхоевой кислотой грамположительных бактерий и зимозаном дрожжеподобных грибков; TLR7 и TLR8 - с вирусной односпиральной РНК [35]. Синтез АМП положительно влияет на врожденный иммунитет человека, поскольку кателицидин и дефензины, являясь эндогенными природными антибиотиками, имеют широкое антимикробное действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов и грибков [5]. Действие АМП проявляется в лизисе (порообразных разрывах клеточных мембран) микроорганизмов, усиливая врожденный иммунитет против бактерий, вирусов и грибков [26, 36]. При уровне 25(OH)D в крови <20 нг/мл снижается синтез кателицидина и дефензинов [26], вследствие чего происходит снижение качества иммунного ответа, возрастает количество и продолжительность инфекционных заболеваний у ребенка.

Через стимуляцию синтеза АМП витамин D может положительно влиять и на адаптивный иммунитет. Дефензинам и кателицидину присуща роль сигнальных молекул, которые способны хемотаксически привлекать в очаг поражения моноциты, Т-лимфоциты, дендритные клетки, нейтрофилы и тучные клетки [37, 38]. Они также способны стимулировать экспрессию множества цитокинов и хемокинов [39]. Исследования, которые проводились по определению концентрации витамина D в клетках, находящихся в очаге воспаления и в здоровых клетках того же органа вне зоны воспаления, подтверждают локальное возрастание концентрации его активных метаболитов в очаге воспаления, что имеет выраженный протективный характер [40].

Активный метаболит витамина D - кальцитриол-неоднозначно влияет на клетки иммунной системы. Витамин D ингибирует активацию фагоцитирующих моноцитов и макрофагов, а также дифференциацию дендритных клеток, тем самым снижая их фагоцитирующую и антиген-презентирующую функции [2]. Кальцитриол непосредственно модулирует антиген-рас-познающие рецепторы Т-лимфоцитов, индуцируя экспрессию фосфолипазы Cγ1, от которой и зависит выраженность ответа Т-клеточного рецептора. Витамин D тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов, подавляет продукцию Thl-ассоциированных цитокинов (провоспалительных цитокинов IFNγ, TNFα, IL-1α, IL-2, IL-12 и IL-15) и ко-стимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86), развитие ТМ7-клеток, которые ответственны за синтез IL-17, IL-22 (данные цитокины способствуют выраженному антимикробному и аутоиммунному действию), стимулирует продукцию Тh2-ассоциированных цитокинов (IL-4, IL-10), способствует развитию Treg-клеток ("профессиональных" супрессоров), предупреждая развитие сильного воспалительного ответа и аутоиммунного процесса [41]. Влияние витамина D на В-клетки проявляется в замедлении их дифференцировки в плазматические клетки, препятствии поляризации Th0-клеток в Th1- или Тh2-клетки, что приводит к опосредованному снижению синтеза IgG и IgM, образованию В-клеток памяти [5, 26, 42].

В отношении моноцитов и макрофагов витамин D проявляет свой иммуномодулирующий эффект, который хорошо изучен в отношении микобактерий туберкулеза. Рецепторы TLR2/1 макрофагов и моноцитов, находясь под регуляцией 1α-гидроксилазы и VDR, распознают консервативные структуры микобактерий. Кальцитриол, связываясь с VDR, стимулирует процессы фагоцитоза в макрофагах, усиливает синтез кателицидина и β-дефензина, а также продукцию IL-1 моноцитами и макрофагами, индуцирует активацию аутофагии [26, 42, 43]. Следует отметить, что стимуляция IFN-γ ведет к увеличению синтеза 1,25(OH)2D самими макрофагами и при достаточной экспрессии VDR возрастает продукция АМП моноцитами и макрофагами [27, 34, 44].

Витамин D3, поддерживая повышенный уровень Са2+, обеспечивает активацию Т-клеток, подавляет экспрессию рецепторов к трансферрину на макрофагах, регулирует чувствительность замедленного типа, подавляет синтез СD23-клеток, влияет на активность и пролиферацию Т-хелперов в зависимости от концентрации IL-1, оптимизирует антиген-презентирующую функцию, потенцирует антипролиферативную активность в составе комбинированной противоопухолевой терапии [42].

В целом 1,25(OH)2D3 индуцирует элементы врожденного иммунного ответа (способствует защите организма от различных патогенных микроорганизмов), при этом одновременно подавляет приобретенный иммунный ответ, что обусловливает его защитную роль от различных аутоиммунных заболеваний и предупреждает отторжение трансплантата [5].

Учитывая роль витамина D в физиологической защите от патогенных иммунных реакций на клеточном уровне, в последние годы интенсивно изучалась его роль в предрасположенности к гиперчувствительности и аутоиммунным заболеваниям [31]. Многие исследования подтвердили, что на развитие и течение таких заболеваний, как сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), непосредственное влияние имеет степень дефицита витамина D в организме [45, 46]. Учитывая противовоспалительные, иммуномодулирующие эффекты витамина D, его успешно применяют в качестве дополнительной терапии псориаза, а также при аутоиммунных заболеваниях [27].

Проведенный метаанализ показал, что ежедневное применение витамина D в средней дозе 1600 МЕ/сут оказывает защитное действие против респираторных инфекций, снижая риск инфекций на 36% [47]. Некоторые исследования демонстрируют успешное применение терапевтических доз холекальциферола для предупреждения или лечения аллергических состояний [39, 48]. Так, длительное добавление 400 ME/сут витамина D у недоношенных чернокожих детей до 6-месячного возраста привело к снижению риска рецидивов хрипов к 12-месячному возрасту [39], а терапевтическое назначение витамина D было эффективным для улучшения клинического статуса детей с астмой [48].

Результаты многих исследований подтверждают положительное влияние витамина D на профилактику и более успешное лечении онкозаболеваний при его достаточном уровне в организме человека [26, 27, 49, 50].

У пациентов с ВИЧ-инфекцией дефицит витамина D коррелировал с увеличением воспаления, низким уровнем CD4+-Т-клеток периферической крови, более быстрым прогрессированием заболевания и уменьшением выживаемости пациентов [51]. Авторы предполагают, что добавление витамина D может улучшить иммунологическое восстановление во время комбинированной антиретровирусной терапии, снизить уровни воспаления, повысить иммунитет против патогенов. Кроме того, витамин D может защитить от развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета, туберкулеза легких [51].

Проведенное в Швеции исследование показало, что добавка витамина D3 в дозе 1600 МЕ/сут безопасна для применения у пациентов как с ПИД, так и ВИД, в крови которых уровень 25(OH)D <75 нмоль/л, и значительно снижает потребление антибиотиков у иммунокомпрометированных пациентов, в лечении которых не используется заместительная терапия иммуноглобулинами [52]. Учитывая высокую необходимость применения антибактериальных средств у детей с иммунодефицитами, рост антибиотикорезистентности, полипрагмазию у детей с частыми эпизодами респираторных заболеваний [53], применение витамина D в данной группе пациентов может иметь большое экономическое и социальное значение.

Несмотря на отсутствие взаимосвязи между уровнем витамина D3 и частотой или локализацией отечных эпизодов у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, потребность в их лечении была выше в зимне-весенний период, когда дефицит витамина D3 также был более существенным у обследованных пациентов, что привело к выводу: добавка витамина D необходима в данной когорте пациентов [54].

Витамин А

Не менее важная роль в поддержании иммунной системы принадлежит витамину А, который называют антиинфекционным витамином. Витамин А представляет собой ретинол, его эфиры, а также несколько каротиноидов - предшественников витамина A, наиболее важным из которых является β-каротин. Ретиноиды объединяют группу веществ, близких по химическому строению и биологической активности: дегидроретинол, ретиналь и ретиноевую кислоту - активные метаболиты витамина А, эфиры этих веществ и их пространственные изомеры [2, 55, 56].

За счет двойных связей активные метаболиты витамина А регулируют окислительно-восстановительные процессы, легко окисляясь в составе мембран, изменяют их проницаемость и биосинтез компонентов мембран, оберегая клетки, в частности лимфоциты, от кислород-зависимых типов апоптоза. Каротиноидам в организме человека отведена роль антиоксидантов, так как они способны перехватывать синглетный кислород и другие его активные формы (О2, ОН, Н2О2), что предупреждает разрушение мембран клеток при воспалительных процессах, в частности при поражении дыхательной системы [57]. Ведущее место при этих состояниях принадлежит окислительному стрессу, который возникает в результате дисбаланса оксидантов и антиоксидантов и способствует воспалительным изменениям в бронхолегочной системе [57-60]. β-Каротин является наиболее важным поглотителем синглетного кислорода, он также обладает антимутагенными свойствами [58, 59].

Вследствие дефицита витамина А нарушается реакция гликозилирования, а именно присоединение углеводородного компонента к белку. Конечные продукты гликозилирования (КПГ) нужны для активации транскрипционного фактора NF-kB - регулятора экспрессии многих генов, которые отвечают на различные повреждения клеток. Свою функцию КПГ проявляют только при связывании со специфическими КПГ-рецепторами, которые расположены на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных и других клетках [61]. Нарушение процесса гликозилирования приводит к потере защитных свойств слизистых оболочек, в частности дыхательной системы, и, как следствие, увеличивается количество респираторных заболеваний [60].

Исследования на крысах показывают, что дефицит витамина А повреждает структуру респираторного эпителия путем замены секреторных и реснитчатых клеток плоским эпителием [60]. В норме соотношение секреторных клеток к реснитчатым составляет 1:4. Установлено, что даже умеренный дефицит витамина А увеличивает число секреторных клеток и уменьшает количество реснитчатых, приводя к разрушению аппарата мукоцилиарного клиренса. По данным литературы, в условиях дефицита витамина А повышается адгезия Staphylococcus aureus к назальным эпителиальным тканям [60].

Метаболиты витамина А также могут влиять на некоторые аспекты адаптивного иммунного ответа [2]. Витамин А стимулирует реакции клеточного иммунитета, в частности увеличивает пролиферацию и активность Т-киллеров, фагоцитоз и секрецию иммуноглобулинов А, G, интерферона, стимулирует активность комплемента, пропердина [58]. В частности, р-каротин способен стимулировать активность NK-клеток за счет снижения выработки простагландина Е2 (подавляет активность NK-клеток), тем самым усиливая противовирусный ответ. Подтверждением увеличения активности NK-клеток под воздействием p-каротина служат результаты многих исследований о возрастании липополисахарид-индуцированной продукции TNFα, который может непосредственно проникать в клетки-мишени, без использования рецептор-опосредованных механизмов, и участвовать в деградации ДНК [62]. Под действием витамина А увеличивается секреция IL-2, который стимулирует клеточный цикл и пролиферацию нормальных человеческих Т-клеток. Данный эффект реализуется через RAR-рецепторы, специфичные для витамина А. Важным является и тот факт, что даже в малых дозах витамин А способен стимулировать цитотоксичность, опосредованную Т-клетками [63, 64].

Метаболиты витамина А также модулируют специфические аспекты иммунного ответа, такие как баланс клеток Th1/Th2 [2]. Дефицит витамина А коррелирует с уменьшением ответов Th2-клеток, и наоборот, добавление витамина А блокирует выработку цитокинов TM-клеток in vitro и in vivo [65]. Pетиноевая кислота способствует дифференцировке Th2-клеток, индуцируя экспрессию гена IL-4. Исследования на мышиной модели показали, что прием витамина А коррелировал с увеличением тяжести астмы, тогда как дефицит витамина А имел противоположный эффект, который был связан со снижением количества Th2-клеточных цитокинов [66].

Влияние витамина А на В-клетки, по данным различных исследований, не является однозначным. В ряде исследований было отмечено положительное влияние витамина А на гуморальный иммунитет за счет способности увеличивать CpG-опосредованную стимуляцию CD27+-B-клеток благодаря активации p38MAPK [62-64]. Вследствие данного процесса происходит увеличение пролиферации и дифференциации В-клеток в плазматические клетки, тем самым возрастает продукция иммуноглобулинов. Было показано, что витамин А владеет способностью опосредованно через RAR-рецепторы подавлять апоптоз нормальных человеческих В-лимфоцитов [62-64].

В результате исследований удалось показать способность дендритных клеток собственной пластинки самим синтезировать витамин А, который, стимулируя дифференциацию В-клеток, увеличивает синтез иммуноглобулина A (IgA) [64]. IgA, находясь в слизистых оболочках дыхательной системы, активно и эффективно препятствует проникновению патогенных микроорганизмов в дыхательные пути, предупреждая развитие инфекционного процесса [64]. Доказана роль витамина А в выработке кишечного IgA. У крыс и мышей, лишенных витамина А, наблюдалось уменьшение уровня общего IgA и антиген-специфического IgA-ответа слизистой, что вело за собой снижение иммунитета в полости рта [2].

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что дефицит витамина А приводит к снижению иммунной защиты слизистых оболочек, способствует увеличению частоты рецидивов инфекций дыхательных путей, что является особенно неблагоприятным фактором ПИД и ВИД [62, 63].

Учитывая роль окислительного стресса в поражении органов дыхания у детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями дыхательных путей и выраженные антиоксидантные свойства каротина, его значение в лечении воспалительных заболеваний бронхолегочной системы является важным, что было доказано в исследованиях у детей с муковисцидозом [59, 60]. Добавление каротина в дозе 1 мг на 1 кг массы тела в сутки (максимально 50 мг/сут) для детей с муковисцидозом позволило минимизировать окислительный стресс, улучшить состояние бронхолегочной системы и качество жизни детей [59].

Дефицит витамина А приводит к нарушению формирования иммунного ответа в кишечнике, что обусловливает увеличение смертности, связанной с желудочно-кишечными и респираторными инфекциями [2]. Также проведенные исследования показывают, что добавление витамина А коррелирует со значительным снижением диареи и смертности у ВИЧ-инфицированных или недоедающих детей [67].

Ретиноиды успешно используются и для лечения псориаза, контактного дерматита, других воспалительных и аутоиммунных заболеваний [2].

Витамин Е

Витамин Е так же, как и витамины D и А играет важную роль в работе иммунной системы. Наибольший положительный эффект проявляется в его выраженном антиоксидантном действии на иммунные клетки, что способствует стабилизации активности иммунной системы [68-70]. В частности, будучи универсальным протектором всех клеточных мембран от деструктивного повреждения кислородосодержащими метаболитами, благодаря образованию молекулярных комплексов (углеводородный радикал токоферола соединяется с ненасыщенными высшими жирными кислотами фосфолипидов) защищает мембраны клеток от окисления, предупреждает контакт кислорода с ненасыщенными липидами мембран и образование гидрофобных комплексов, которые индуцируют апоптоз клеток. Наличие свободной ОН-группы в составе токоферола, которая взаимодействует со свободными радикалами, также обусловливает антиоксидантные свойства витамина Е и прерывает цепную реакцию свободнорадикального окисления [68-71]. Очень важным фактором является тот факт, что токоферол способен защищать от окисления двойные связи в молекулах p-каротина и витамина А, а β-каротин способен восстанавливать окисленную форму витамина Е, тем самым усиливая антиоксидантную систему организма. Кроме того, витамин Е вместе с аскорбатом способствует включению селена в состав активного центра глутатионпероксидазы, активизируя антиоксидантную защиту клеток (глутатионпероксидаза обезвреживает гидропероксиды липидов), в том числе иммунной системы [68-71].

Витамину Е присуще мембрано-стабилизирующее действие, которое проявляется в его способности защищать от окисления SH-группы мембранных белков [70, 71]. Подавляя активацию и экспрессию противовоспалительных генов в слизистых оболочках, в частности дыхательных путей, витамин Е предотвращает проявления слишком выраженного воспалительного ответа. В то же время результаты многих исследований, как экспериментальных на крысах, так и клинических, подтверждают способность витамина Е увеличивать синтез IL-2, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на проникновение инфекционных агентов в организм человека. Дефицит витамина Е в организме человека сопровождается снижением содержания иммуноглобулина Е, Т- и В-лимфоцитов, а также снижением функциональной активности Т-клеток [68, 69, 71-75].

Во многих экспериментальных исследованиях на животных было показано, что высокие дозы витамина Е благоприятно влияют на иммунную систему: усиливают клеточный и гуморальный иммунный ответ, повышают пролиферацию лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов и IL-2, активность NK-клеток. К сожалению, в клинических исследованиях однозначных результатов не было достигнуто, что связывают с различиями в содержании витамина Е в используемых добавках, в возрасте обследуемых и методологии проведения исследования [68, 69, 72-75].

Токоферол является не только антиоксидантом, но и антигипоксантом, что объясняет его способность стабилизировать митохондриальную мембрану и экономить потребление кислорода клетками. Важным фактором для иммунной системы является способность витамина Е контролировать биосинтез убихинона - компонента дыхательной цепи и главного антиоксиданта митохондрий, который оказывает противовоспалительное, дезинтоксикационное, противоаллергическое, антиоксидантное, метаболическое, иммунокоррегирующее действие [69, 70].

Учитывая значительную роль витамина Е в антиоксидантной защите, перспективным выглядит его использование у пациентов с ПИД с нарушением репарации ДНК, в первую очередь при атаксии-телеангиэктазии (АТ) и синдроме Ниймеген [76]. Показано значительное снижение концентрации токоферола у пациентов с АТ по сравнению с контрольной группой (р=0,021) [76]. Результаты другого исследования также показывают, что витамин Е может быть полезен для нейропротекции при раннем назначении при синдроме АТ [77].

Описаны случаи развития неврологических заболеваний из-за дефицита витамина Е у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом и сопутствующей энтеропатией [78]. Авторы рекомендуют проводить скрининг всех пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом и признаками энтеропатии на дефицит витамина Е для предотвращения неврологических осложнений.

Данные литературы также указывают на необходимость скрининга пациентов с ВИЧ-инфекцией на стеато-гепатиты и другие сопутствующие заболевания печени, а также на необходимость дальнейших исследований целесообразности применения витамина Е у этой категории больных [79].

Таким образом, недостаточность и дефицит жирорастворимых витаминов А, Е, D ведут к нарушению адекватного ответа иммунной системы на инвазию того или иного инфекционного возбудителя и к расстройствам нормального функционирования иммунной системы в целом. На сегодня не существует достаточно убедительных данных об успешном использовании жирорастворимых витаминов при ВИД. Данные о возможностях использования витаминов А, Е, D при лечении ПИД единичны. Однако даже уменьшение использования антибактериальных средств и других медикаментов у детей с ПИД указывает на целесообразность их использования. Результаты научных исследований по успешному использованию витаминов D и А в лечении аллергических заболеваний, витамина D в предупреждении и улучшении результатов лечения аутоиммунных и онкологических заболеваний указывают на возможность их использования в качестве адъювантной иммуномодулирующей терапии у детей с ПИД, клиническими проявлениями которых также могут быть указанные состояния. Важно проанализировать взаимодействие между витамином D3, ретиноевой кислотой и другими иммуномодулирующими средствами, так как они могут потенциально противодействовать эффектам друг друга [2]. В литературе недостаточно данных об изучении доз витаминов А, Е, D у пациентов с иммунодефицитами, что также требует дальнейших исследований.

Хотя остается много открытых вопросов, можно предположить, что жирорастворимые витамины А, D и Е, а также их аналоги могут быть использованы в клинических условиях для усиления терапевтического эффекта у детей с иммунной недостаточностью.

Заключение

Жирорастворимые витамины (А, Е, D) имеют бесспорное положительное влияние на нормальное функционирование иммунной системы ребенка и ее адекватный ответ на инвазию инфекционных возбудителей.

Дополнительное введение этих витаминов при вторичных иммунодефицитных состояниях уменьшает частоту обострений, замедляет прогрессирование заболеваний и улучшает прогноз. Возможности использования жирорастворимых витаминов в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПИД, а также оптимальные дозы требуют дальнейшего изучения. Уменьшение использования антибактериальных средств, других медикаментозных средств в лечении ПИД при использовании жирорастворимых витаминов, а также их успешное применение в лечении аутоиммунных, аллергических и некоторых онкологических заболеваний указывает на перспективы использования витаминов D, А, Е для повышения эффективности лечения и продления жизни пациентов.

Литература

1. Rosenberg I.H. Challenges and opportunities in the translation of the science of vitamins // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 85. P. 325S-327S.

2. Mora J.R., Iwata M., von Andrian U.H. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8, N 9. P 685-698. DOI: 10.1038/nr i2378.

3. Marushchak M., Krynytska I., Fedechko M. et al. Effects of the therapy combining calcium and vitamin D3 supplement with calcitonin on bone tissue density in patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure // Pol. Med. J. 2019. Vol. 280. P. 128-133.

4. Боярчук О.Р., Добровольская Л.И., Кинаш М.И. и др. Оценка алиментарной обеспеченности детей с соматической патологией витамином D и кальцием по результатам опроса // Вопросы питания. 2019. Т. 88, № 5. С. 53-62.

5. Bikle D. Vitamin D and immune function: understanding common pathways // Curr. Osteoporos. Rep. 2009. Vol. 7. P. 58-63.

6. Hewison M. Vitamin D and innate and adaptive immunity // Vitam. Horm. 2011. Vol. 86. P. 23-62. DOI: 10.1016/B978-0-12-386960-9.00002-2.

7. Bousfiha A.A., Jeddane L., Ailal F. et al. Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought // J. Clin. Immunol. 2013. Vol. 33, N 1. Р. 1-7.

8. Boyarchuk O., Lewandowicz-Uszynska A., Kinash M. et al. Physicians’ awareness concerning primary immunodeficiencies in the Ternopil Region of Ukraine // Pediatria Polska (Polish J. Paediatr). 2018. Vol. 93, N 3. Р. 221-228.

9. Tanngye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A. et al. Human inborn errors of immunity: 2019 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee // J. Clin. Immunol. 2020. Vol. 40, N 1. 24-64. URL: https:// doi.org/10.1007/s10875-019-00737-x.

10. Кинаш М.И., Боярчук О.Р., Гариян Т.В., Добровольская Л.И. Вопросы совершенствования знаний о первичных иммунодефицитах // Вопросы практической педиатрии. 2019. T. 14, № 6. С. 55-62. DOI: 10.20953/1817-7646-2019-6-55.

11. Boyarchuk O., Kinash M., Hariyan T., Bakalyuk T. Evaluation of knowledge about primary immunodeficiencies among postgraduate medical students // Arch. Balkan Med. Union. 2019. Vol. 54, N 1. P. 11-19.

12. Чернишова Л.1., Волоха А.П., Костюченко Л.В. та ш. Дитяча iмунологiя. Кшв : Медицина, 2013. 720 с.

13. Самсыгина Г.А., Выжлова Е.Н. Еще раз о проблемах понятия "часто болеющие дети" // Педиатрия. 2016. Т. 95, № 4. С. 209-215.

14. Subbarayan A., Colarusso G., Hughes S.M. et al. Clinical features that identify children with primary immunodeficiency diseases // Pediatrics. 2011. Vol. 127. Р. 810-816.

15. Boyarchuk O., Volokha A., Hariyan T. et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children // Immunol. Res. 2019. Vol. 67, N 4-5. P. 390-397. DOI: 10.1007/s12026-019-09103-w.

16. Slatter M.A., Gennery A.R. Clinical immunology review series: an approach to the patient with recurrent infections in childhood // Clin. Exp. Immunol. 2008. Vol. 152, N 3. P. 389-396. DOI: 10.1111/j.1365- 2249.2008.03641.x.

17. de Martino M., Ballotti S. The child with recurrent respiratory infections: normal or not? // Pediatr. Allergy Immunol. 2007. Vol. 18, suppl. 18. P. 13-18.

18. Boyarchuk O. Allergic manifestations of primary immunodeficiency diseases and its treatment approaches // Asian J. Pharm. Clin. Res. 2018. Vol. 11, N 11. P. 83-90.

19. Boyarchuk O., Dmytrash L. Clinical manifestations in the patients with primary immunodeficiencies: data from One Regional Center // Turk. J. Immunol. 2019. Vol. 7, N 3. P. 113-119.

20. Allen K.J., Koplin J.J., Ponsonby A.L. et al. Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131, N 4. Р. 1109-1116.

21. Dini C., Bianchi A. The potential role of vitamin D for prevention and treatment of tuberculosis and infectious diseases // Ann. Ist. Super Sanita. 2012. Vol. 48, N 3. P. 319-327.

22. Muehleisen B., Gallo R.L. Vitamin D in allergic disease: shedding light on a complex problem // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131, N 2. Р. 324-329.

23. Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J. Vitamin D and its role in allergic disease // Clin. Exp. Allergy. 2012. Vol. 42, N 6. Р. 817-826.

24. Roider E., Ruzicka T., Schauber J. Vitamin D, the cutaneous barrier, antimicrobial peptides and allergies: is there a link? // Allergy Asthma Immunol. Res. 2013. Vol. 5, N 3. Р 119-128.

25. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А Внескелетныеэффекты витамина D // Бшь. Суглоби. Хребет. 2014. Т. 13-14, № 1-2. С. 19-25.

26. Поворознюк В.В., Плудовск П. Дефщит i недостатнють вггамшуD: ешдедемюлопя, дiагностика, профыактика i лжування. Кшв : Видавництво Заславський О.Ю., 2015. 262 с.

27. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 266-281.

28. Camargo C. A., Ganmaa D., Frazier A. L. et al. Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory infection in Mongolia // Pediatrics. 2012. Vol. 130, N 3. e561-e567. DOI: 10.1542/peds.2011-3029.

29. Bergman P., Norlin A.C., Hansen S. et al. Vitamin D3 supplementation in patients with frequent respiratory tract infections. A randomised and double-blind intervention study // BMJ. 2012. Vol. 2, N 6. Article ID e001663. DOI: 10.1136/bmjopen-2012-001663.

30. Belderbos M.E., Houben M.L., Wilbrink B. et al. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis // Pediatrics. 2011. Vol. 127, N 6. P. 1513-1520.

31. van Etten E., Mathieu C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvi-tamin D3: basic concepts // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005. Vol. 97. Р. 93-101.

32. Topol I., Kamyshny A. Study of expression of TLR2, TLR4 and transckription factor NF-kB structures of galt of rats in the conditions of the chronic social stress and modulation of structure of intestinal microflora // Georgian Med. News. 2013. Vol. 225. P. 115-122.

33. Koval H.D., Chopyak V.V., Kamyshnyi O.M., Kurpisz M.K. Transcription regulatory factor expression in T-helper cell differentiation pathway in eutopic endometrial tissue samples of women with endometriosis associated with infertility // Cent. Eur. J. Immunol. 2018. Vol. 43, N 1. P. 90-96.

34. Gombart A.F., Borregaard N., Koeffler H.P. Human cathelici-din antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D // FASEB J. 2005. Vol. 19, N 9. P. 1067-1077. DOI: 10.1096/fj.04-3284com.

35. Крючко Т.О., Ткаченко О.Я., Вовк Ю.О. Природжеш ком-понентиiмунiтету: TOLL-подiбнi рецептори в нормi i при патологи // Здоровьеребенка. 2010. Т. 6, № 27. С. 42-45.

36. Hertting O., Holm A., Luthje P., Brauner H. Vitamin D Induction of the human antimicrobial peptide cathelicidin in the urinary bladder // PLoS One. 2010. Vol. 5, N 12. Article ID e15580. DOI: 10.1371/journal.pone.0015580.

37. Yang D., Biragyn A., Hoover D. M. et al. Multiple roles of antimicrobial defensins, cathelicidins, and eosinophil-derived neurotoxin in host defense // Ann. Rev. Immunol. 2004. Vol. 22, N 1. В 181-215.

38. Backe F., Takiishi T., Korf H. et al. Vitamin D: Modulator of the immune system // Curr. Opin. Pharmacol. 2010. Vol. 10. В 482-496.

39. Hibbs A.M., Ross K., Kerns L.A. et al. Effect of vitamin D supplementation on recurrent wheezing in black infants who were born preterm: the D-Wheeze Randomized Clinical Trial // JAMA. 2018. Vol. 319, N 20. P. 2086-2094.

40. Мальцев С.В., Рылова Н.В. Витамин D и иммунитет // Практическая медицина. 2015. Т. 86, № 1. С. 114-120.

41. Снопов С.А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 6. С. 499-530.

42. Beard J.A., Bearden A., Striker R. Vitamin D and the anti-viral state // J.Clin. Virol. 2011. Vol. 50, N 3. Р. 194-200.

43. Liu P. T., Stenger S., Li H. et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response // Science. 2006. Vol. 311. P. 1770-1773.

44. Shirakawa A.K., Nagakubo D., Hieshima K. et al. 1,25-dihy-droxyvitamin D3 induces CCR10 expression in terminally differentiating human B cells // J. Immunol. 2008. Vol. 180, N 5. P. 2786-2795. PMID: 18292499.

45. Chen S., Sims G.P., Chen X.X. et al. Modulatory effects of I, 25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation // J. Immunol. 2007. Vol. 179. Р. 1634-1647.

46. Cutolo M., Otsa K., Uprus M. et al. Vitamin D in rheumatoid arthritis // Autoimmun. Rev. 2007. Vol. 7. Р. 59-64.

47. Bergman P., Lindh A.U., Bjorkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and Respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 6. Article ID e65835. DOI: 10.1371/journal.pone.0065835.

48. Kalmarzi R.N., Ahmadi S., Rahehagh R. et al. The effect of vitamin D supplementation on clinical outcomes of asthmatic children with vitamin D insufficiency // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2020. Vol. 20, N 1. P. 149-155. DOI: 10.2174/187153 0319666190426161809.

49. Cusato J., Genova C., Tomasello C. et al. Influence of vitamin d in advanced non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab // Cancers (Basel). 2019. Vol. 11, N 1. Р 125. DOI: 10.3390/ cancers11010125.

50. Pludowski P., Holick M.F., Grant W.B. et al. Vitamin D supplementation guidelines // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol. 175. Р. 125-135.

51. Jimenez-Sousa M.A., Martinez I., Medrano L.M. et al. Vitamin D in Human Immunodeficiency virus infection: influence on immunity and disease // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. Article ID 458. DOI:10.3389/fimmu.2018.00458.

52. Norlin A.C., Hansen S., Wahren-Borgstrom E. et al. Vitamin D3 supplementation and antibiotic consumption - results from a prospective, observational study at an immune-deficiency unit in Sweden // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 9. Article ID e0163451. DOI: 10.1371/ journal. pone. 0163451.

53. Федонюк Л.Я., Олещук О.М., Сас Л.М. и др. Полипрагмазия: от педиатрии к гериатрии // Вопросы практической педиатрии. 2018. T. 13, № 1. С. 77-82. DOI: 10.20953/1817-7646-2018-1-77-82.

54. Visy B., Szilagyi T., Kohalmi K.V. et al. Analysis of the relationship between vitamin D3 level and disease severity in hereditary angioedema // Orv. Hetil. 2019. Vol. 160, N 5. Р 987-993. DOI: 10.1556/650.2019.31429.

55. Moise A.R., Noy N., Palczewski K., Blaner W.S. Delivery of retinoid-based therapies to target tissues // Biochemistry. 2007. Vol. 46. P. 4449-4458.

56. DAmbrosio D.N., Clugston R.D., Blaner W.S. Vitamin A metabolism: an update // Nutrients. 2011. Vol. 3, N 1. P. 63-103.

57. Marushchak M., Maksiv K., Krynytska I. The specific features of free radical oxidation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension // Pol. Med. J. 2019. Vol. 279. Р. 95-98.

58. Ertesvag A., Engedal N., Naderi S., Blomhoff H.K. Retinoic acid stimulates the cell cycle machinery in normal T cells: involvement of retinoic acid receptor-mediated IL-2 secretion // J. Immunol. 2002. Vol. 169. P. 5555-5563.

59. Rust P., Eichler I., Renner S., Elmadfa I. Long-term. oral p-carote-ne supplementation in patients with cystic fibrosis - effects on antioxidative status and pulmonary function // Ann. Nutr. Metab. 2000. Vol. 44. P. 30-37.

60. Роговик Н.В. Роль вггамшу А у хворих на муковюцидоз // Здоровье ребенка. 2013. T. 7, № 50. С. 104-106.

61. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Материалы Второго Всероссийского диабетологического конгресса. Москва, 2002. С. 8-16.

62. Ключников С.О., Гнетнева Е.С., Нечаева Н.Л. Витамин А и каротин: целесообразность применения в педиатрической практике // Педиатрия. 2007. Т. 86, № 6. С. 117-122.

63. Ross A.C. Vitamin A status: relationship to immunity and the antibody response // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1992. Vol. 200. P. 303-320.

64. Савустьяненко А.В. Влияние витаминов на функцию иммунной системы, детоксикацию и длительность жизни // Новости медицины и фармации. 2010. № 21 (349). С. 23-24.

65. Iwata M., Eshima Y., Kagechika H. Retinoic acids exert direct effects on T cells to suppress Th1 development and enhance Th2 development via retinoic acid receptors // Int. Immunol. 2003. Vol. 15. P. 1017-1025.

66. Schuster G.U., Kenyon N.J., Stephensen C.B. Vitamin A deficiency decreases and high dietary vitamin A increases disease severity in the mouse model of asthma // J. Immunol. 2008. Vol. 180. P. 1834-1842.

67. Semba R.D., Ndugwa C., Perry R.T. et al. Effect of periodic vitamin A supplementation on mortality and morbidity of human immunodeficiency virus-infected children in Uganda: a controlled clinical trial // Nutrition. 2005. Vol. 21. P. 25-31.

68. Moriguchi S., Muraga M. Vitamin E and immunity // Vitam. Horm. 2000. Vol. 59. P. 305-336.

69. Field C.J., Johnson I.R., Schley P.D. Nutrients and their role in host resistance to infection // J. Leukoc. Biol. 2002. Vol. 71. P. 16-32.

70. Brigelius-Flohe R., Traber M.G. Vitamin E: function and metabolism // Nutr. Res. 1999. Vol. 13. P. 1145-1155.

71. Traber M.G. Vitamin E regulatory mechanisms // Annu. Rev. Nutr. 2007. Vol. 27. P. 347-362.

72. Lee G.Y., Han S.N. The role of vitamin E in immunity // J. Nutrients. 2018. Vol. 10, N 11. Article ID e1614. DOI: 10.3390/ nu10111614.

73. Moriguchi S., Kobayashi N., Kishino Y. High dietary intakes of vitamin E and cellular immune functions in rats // J. Nutr. 1990. Vol. 120. Р. 1096-1102. DOI: 10.1093/jn/120.9.1096.

74. O’Brien T., Thomas D.G., Morel P.C., Rutherfurd-Markwick K.J. Moderate dietary supplementation with vitamin E enhances lymphocyte functionality in the adult cat // Res. Vet. Sci. 2015. Vol. 99. Р. 63-69. DOI: 10.1016/j.rvsc.2015.01.007.

75. Wu D., Han S.N., Meydani M., Meydani S.N. Effect of concomitant consumption of fish oil and vitamin E on T cell mediated function in the elderly: z randomized double-blind trial // J. Am. Coll. Nutr. 2006. Vol. 25. Р. 300-306. DOI: 10.1080/07315724.2006. 10719539.

76. Pietrucha B., Heropolitanska-Pliszka E., Maciejczyk M. et al. Comparison of Selected parameters of redox homeostasis in patients with ataxia-telangiectasia and Nijmegen breakage syndrome // Oxid. Med. Cell. Longev. 2017. Vol. 2017. Article ID 6745840. DOI: 10.1155/2017/6745840.

77. Canet-Pons J., Schubert R., Duecker R.P. et al. Ataxia telangiectasia alters the ApoB and reelin pathway // Neurogenetics. 2018. Vol. 19. P 237-255. URL; https://doi.org/10.1007/s10048-018-0557-5.

78. Aslam A., Misbah S.A., Talbot K., Chapel H. Vitamin E deficiency induced neurological disease in common variable immunodeficiency: two cases and a review of the literature of vitamin E deficiency // Clin. Immunol. 2004. Vol. 112, N 1. P. 24-29.

79. Seth A., Sherman K.E. Fatty liver disease in persons with HIV infection // Top Antivir. Med. 2019. Vol. 27, N 2. P. 75-82.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»