Состав и клиническое использование коровьего молозива

РезюмеВ последние годы во всем мире проведено большое количество исследований, дающих более полную картину о составе и свойствах коровьего молозива, что позволяет его применять при различных заболеваниях в клинической практике. Критический анализ современной литературы показал, что коровье молозиво богато иммуноглобулинами, антимикробными и ростовыми факторами. Имеющееся доказательство предполагает положительный эффект от приема коровьего молозива в лечении диареи у пациентов с синдромом иммунодефицита, для лечения расстройств кишечника, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами, при послеоперационных ответных реакциях и в лечении инфекций верхних дыхательных путей.

Ключевые слова:коровье молозиво, иммуноглобулины, факторы роста, терапевтический потенциал

Вопр. питания. - 2012. - № 3. - С. 35-40.

Коровье молозиво (КМ) - это раннее молоко, получаемое от коров в первые несколько дней после начала лактационного периода. Молозиво существенно отличается от нормального молока как по пищевой ценности, так и по содержанию иммунных компонентов [33, 66]. В дополнение к макро- и микронутриентам молока молозиво содержит противомикробные и иммунотропные вещества, которые отсутствуют в нормальном молоке или находятся в нем в существенно более низких концентрациях [33, 66] - обычно от 1:100 до 1:1000 от таковых в молозиве [15]. КМ содержит около 90 биологически активных компонентов, из них наиболее значимы иммуноглобулины, в частности IgG, а также факторы роста и антимикробные факторы (лактоферрин, лизоцим и лактопероксидаза) [57].

При получении молозива большое внимание уделяется времени его сбора. В КМ, полученном в первые часы после отела животных, содержатся более высокие концентрации специфических биологически активных веществ. Оптимальное время для сбора КМ не установлено, но известно, что молозиво, собранное позднее 4 дней после отела, таковым уже не является, хотя в нашей стране молозивом называется молоко, получаемое в течение 7-10 дней с начала лактационного периода. Содержание иммуноглобулинов, факторов роста, цитокинов, олигосахаридов и нуклеотидов в КМ максимально в первые 24-48 ч после отела. Концентрациия этих компонентов существенно понижается после достижения пиковых значений.

В литературе встречаются и другие мнения относительно оптимального времени сбора КМ: так, одни авторы [42] называют 6 ч после отела, другие [5, 33] отмечают, что максимальное содержание иммуноглобулинов наблюдается на 2-й день после отела, а биологических регуляторов иммунного ответа - цитокинов (интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерферон-γ (ИФН-γ) - в 1-е сутки [26, 27, 33, 56, 57].

Одним из основных компонентов молозива являются антитела (АТ), участвующие в борьбе против вирусов, бактерий, дрожжей и грибов. Обнаружено около 22 видов АТ молозива против таких микроорганизмов, как Escherichia coli, Escherichia coli J5, Salmonella typhimurium, Rotavirus, Candida albicans, Streptococcus B, Staphylococcus aureus, Cryptosporidia oocysts, Helicobacter pylori и др. [60]. Любое КМ содержит АТ, однако обнаружение АТ к определенному виду антигена зависит от того, контактировало ли животное с этим типом инфекции; такое молозиво названо гипериммунизированным коровьим молозивом (ГКМ) [33, 56, 51, 55].

Сыворотка КМ содержит 3 главных класса иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA. IgG имеют 2 подкласса - IgG1 и IgG2. Иммуноглобулины составляют 70-80% всего содержания белка в молозиве, тогда как в нормальном молоке - только 1-2% [16, 23, 25, 34, 35, 38]. В среднем концентрация IgG в молозиве составляет 8-25% [60]. IgМ обладают высокой способностью связывать комплемент, агглютинировать и лизировать клетки-мишени. В то же время им свойственно относительно низкое сродство к антигену, причем оно не увеличивается в процессе иммунного ответа. Это АТ экстренной иммунной защиты, предохраняющие организм от бактериемии [12, 31]. Основная биологическая функция IgG - защита организма от возбудителей инфекции и продуктов их жизнедеятельности за счет активации комплемента, опсонизации и активации фагоцитоза [4, 31]. IgA являются основным иммуноглобулином секрета слизистых оболочек и основным фактором их специфической защиты. IgA, связывая микроорганизмы, предотвращает их прикрепление к слизистой оболочке пищеварительного канала, а также нейтрализует бактериальные токсины и локализует вирусы, стимулирует фагоцитоз, обеспечивая местную резистентность к инфекции [4, 12, 34]. Концентрация различных иммуноглобулинов изменяется в зависимости от породы, возраста, количества отелов животного и объема первого молока [25].

Кроме того, КМ богато факторами роста, в основном это инсулиноподобные (IGF1 и IGF2), эпидермальный (EGF) и трансформирующий факторы роста -β (TGF-β), остальные найдены в меньших количествах [58]. Эпидермальные факторы роста - это группа полипептидов, которые стимулируют пролиферацию многих типов клеток, включая фибробласты, кератиноциты и эпителиальные клетки [1, 3, 54, 58]. Основной эффект эпидермального фактора роста - стимуляция пролиферативных (репаративных) процессов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и способность предотвращать бактериальную транслокацию [1, 15]. При систематическом введении EGF стимулирует пролиферацию энтероцитов. В кишечнике, как и в желудке, он способствует заживлению поврежденной слизистой оболочки и регулирует рост клеток. EGF совместно с другими ростовыми факторами влияет на иммунные и слизистые ткани и нервные окончания в ЖКТ, играет важную роль в регулировании иммуно-воспалительного ответа и регенерации [8].

Более всего молозиво богато TGF-β, основной функцией которого является подавление роста и активности Т-клеток. Кроме того, этот фактор может подавлять многие функции макрофагов, В-клеток, нейтрофилов и естественных киллеров. Несмотря на то что он получил название негативного регулятора иммунного ответа, его повышенное образование в организме приводит к ускорению репаративных процессов при заживлении ран вследствие усиления под его влиянием синтеза коллагенов [4, 52, 61]. Трансформирующий фактор роста может проявлять дифференцировочное действие, он усиливает продукцию IgA [12, 15, 20, 47].

Инсулинзависимые факторы роста (IGF1 и IGF2) в молозиве представлены в наименьшем количестве. Они обладают инсулиноподобной активностью, играют основную роль в клеточной пролиферации, а также в дифференцировке многих клеток человеческого организма. IGF1 оказывает заметное анаболическое действие на метаболизм белков и углеводов [15, 49]. Оба фактора относительно устойчивы к воздействию температуры и кислой среды, что важно как для процессов переработки молозива, так и для сохранения его биологической активности после употребления человеком [49, 52].

Кроме перечисленных выделен тромбоцитарный фактор роста (PDGF) - один из потенциальных митогенных полипептидов [52]. PDGF участвует в регуляции процессов острого воспаления, заживления ран и образования рубца. Он также повсеместно присутствует в нейронах ЦНС, где, как предполагают, играет важную роль в выживании и регенерации клеток, опосредовании пролиферации и дифференцировки глиальных клеток [7].

В молозиве также обнаружены неспецифические антимикробные факторы - лактоферрин (ЛФ), лактопероксидаза (ЛП) и лизоцим. В последние годы установлены многие функции ЛФ. Это негемовый железосодержащий гликопротеин, относящийся к семейству трансферринов, который проявляет бактериостатическое, бактерицидное, фунгицидное, противовирусное, детоксицирующее действие, ему также присуща транспортная функция [2, 13, 46, 48]. ЛФ проявляет антибактериальную активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, а также к некоторым актиномицетам. ЛФ оказывает бактериостатическое действие посредством связывания ионов железа, лишая бактерии жизненно важного микроэлемента, ингибируя рост микроорганизмов и экспрессию их вирулентных факторов. ЛФ проявляет противовирусное действие в отношении широкого ряда РНК- и ДНК-содержащих вирусов, инфицирующих человека и животных. При этом он подавляет стадию взаимодействия вируса с клеткой хозяина либо подавляет процесс репликации вируса в зараженных клетках. Белок оказывает антивирусное действие на ранней стадии инфицирования [2, 13]. На клеточном уровне ЛФ стимулирует увеличение титра нормальных клеток-киллеров, усиливает фагоцитарный эффект, активирует нейтрофилы и модулирует процесс миелопоэза [2]. На молекулярном уровне в присутствии экзогенного ЛФ изменяется экспрессия цитокинов, в основном провоспалительного ИФН-γ, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, а также снижается продукция ИЛ-5 и ИЛ-10. Предполагается, что подавление экспрессии провоспалительных регуляторных молекул обусловлено способностью положительно заряженного N-концевого домена молекулы ЛФ связывать липосахарид [28, 36]. ЛФ также защищает организм от развития сепсиса, что показано в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo [36]. Установлено, что ЛФ препятствует образованию свободных гидроксильных радикалов и, таким образом, ингибирует перекисное окисление липидов. Кроме того, исследования последних лет показали, что антиоксидантное действие ЛФ заключается в активации ферментов антиокислительной системы [2, 43].

Известно, что лизоцим стимулирует фагоцитарную активность клеток крови макрофагов и восстановление поврежденных тканей, оказывает противовоспалительное, иммунорегулирующее, антитоксическое и противоопухолевое действие. Одной из важнейших функций лизоцима является регулирующий эффект в отношении кишечной микрофлоры, который осуществляется в комплексе с другими факторами местной неспецифической защиты [9, 52, 60].

Лактопероксидаза (ЛП) - один из представителей семейства пероксидаз. Это основной фермент КМ, катализирующий инактивацию микроорганизмов в лактопероксидазных системах. По химической природе ЛП представляет собой гликопротеин, содержащий гемовую форму. Он проявляет бактерицидное действие в комплексе с тиоционатом и перекисью водорода при нейтральных рН в молоке и других биологических жидкостях и тканях. Лактопероксидазная система не только замедляет рост грамотрицательных бактерий (E. coli, S. typhimurium, S. aureus, Listeria monocytogenes и др.), но может вызывать их гибель. В отношении грамоположительных бактерий (стафилококки) лактопероксидазная система проявляет бактериостатическое действие [5,60].

Известно, что КМ содержит цитокины, включающие ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФН-γ, ФНО-α [15, 40]. ИЛ-1 - цитокин широкого спектра действия. ИЛ-6 (как и ИЛ-1, ФНО-α) участвует в развитии воспаления, иммунных реакции, регуляции кроветворения, служит ростовым фактором плазматических клеток, участвует в межсистемных взаимодействиях [12, 60]. ИФН-γ обладает ярко выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом. Кроме того, он играет важную роль в иммунорегуляции, будучи ключевым цитокином клеточного иммунного ответа и ингибитором гуморального иммунного ответа [12].

В добавлении к лактозе, т.е. к углеводам и углеводсодержащим компонентам, в молозиве обнаружены олигосахариды и гликолипиды. Олигосахариды - это вещества которые не абсорбируются в кишечнике человека, но благотворно влияют на организм хозяина путем селективной стимуляции роста и активации метаболизма полезных представителей его микрофлоры. Эти субстраты изменяют состав микрофлоры толстой кишки таким образом, что увеличивается количество представителей нормальной микрофлоры, т.е. обладают пробиотическим эффектом [11, 26, 60]. В результате ферментации олигосахаридов в организме человека образуются короткоцепочечные жирные кислоты, которые являются важным энергетическим субстратом для слизистой оболочки не только толстой, но и тонкой кишки, а также они сохраняют барьер слизистой оболочки толстой кишки, предупреждая прохождение бактерий и их токсинов [10]. Нуклеотиды и нуклеозиды КМ - это азотсодержащие фракции молозива, участвующие в процессах энергетики и метаболизма клеток и тканей [10]. В исследованиях на животных выявлено иммуномодулирующее действие нуклеотидов, поступающих с пищей: увеличивается активность клетоккиллеров, повышаются активность макрофагов и синтез ИЛ-2, улучшаются пролиферация лимфоцитов и дифференцировка В-клеток. В материалах сессии ESPНAN (1995) показано, что потребность в нуклеотидах увеличивается при заболеваниях, сопровождающихся энергетическим дефицитом: при инфекциях, болезнях обмена веществ, а также в период быстрого роста, так как в этих случаях требуются постоянное формирование новых ДНК и быстрое воспроизведение РНК. В опытах на животных показано, что при употреблении смесей, содержащих нуклеотиды, быстрее регенерирует слизистая оболочка кишечника при диарее, вызванной разными факторами.

Нуклеотиды также участвуют в формировании нормальной микрофлоры кишечника [6]. Концентрация большинства нуклеотидов имеет тенденцию к уменьшению с увеличением срока лактации [53].

Установлено, что иммуноглобулины молозива устойчивы к воздействию желудочных и кишечных протеаз [57]. Они относительно стабильны в искусственном желудочном соке при рН 1,9: после 1 ч его воздействия отмечали максимум снижения титра антител только на одно значение, после чего титр оставался постоянным в течение 8 ч. Титры антител против вирусных антигенов и Shiga-связанных токсинов полностью стабильны после инкубирования в течение 4-8 ч в искусственном кишечном соке [57]. В ходе дальнейших исследований в молозиве были обнаружены гликопротеины и ингибиторы трипсина, которые способствуют защите иммуноглобулинов и ростовых факторов от разрушения в ЖКТ [57, 60].

Внимание к молозиву как эффективному нутриенту усилилось в конце 1990-х гг., несмотря на длительную историю использования в медицинских целях. К примеру, в Индии молозиво применяли в лечебных целях тысячи лет назад; в США оно использовалось как антибактериальный агент до появления антибиотиков [32].

В связи с обнаружением в КМ большого количества минорных компонентов, многие из которых обладают иммуномодулирующими и другими полезными для организма человека свойствами, его начали использовать в клинической практике, добавляя в продукты питания с лечебно-профилактическими свойствами [38].

В ряде исследований последних лет изучали влияние введения в рацион сухого молозива на здоровье спортсменов и их спортивные показатели. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании установлено, что потребление КМ может увеличивать уровень инсулиноподобного фактора роста (IGF1), структурно идентичного человеческому IGF1, обладающего анаболическим эффектом [40], позднее этим же автором выявлено увеличение уровня IgA [39]. В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у спортсменов высокого уровня, потребление КМ положительно сказалось на спортивных показателях, для которых характерны кратковременные интенсивные нагрузки, однако не влияло на эффективность упражнений на выносливость [29]. У спортсменов-тяжелоатлетов употребление КМ значительно увеличивало мышечную массу [17]. В недавнем исследовании у 20 спортсменов, у которых во время тренировок значительно увеличивалось содержание маркеров физиологического стресса и стресса иммунной системы, в группе, употребляющей КМ, наблюдались активация функции нейтрофилов и предотвращение снижения содержания лизоцима в слюне [21].

Множество клинических исследований свидетельствует о том, что КМ и ГКМ могут быть эффективны при лечении хронической диареи у пациентов с синдромом иммунодефицита. Как правило, введение КМ в рацион способствовало увеличению объема и снижению частоты стула. Кроме того, у некоторых обследованных людей с пониженным иммунитетом его применение способствовало прекращению диареи. Диарея, вызванная Cryptosporidium parvum, часто сочетается с синдромом иммунодефицита. Добавка ГКМ с высоким титром АТ против этого микроорганизма или из КМ, собранного в первые 10 ч после родов, оказывалась более эффективной, если хроническая диарея была вызвана именно этими микроорганизмами [44, 62, 64].

По предварительным данным, ГКМ, полученное от коров, иммунизированных штаммом Schwarz вируса кори, эффективно в случае рассеянного склероза (РС): 20 пациентов с РС в течение 30 дней принимали 3 различных видов молозива (2 из них - ГКМ); ежедневная доза составляла 100 мл. Препараты классифицировали по нейтрализующему титру (НТ) АТ относительно вируса кори как сильный (512-5120), слабый (8-32) или отрицательный (<8). Показатели улучшились у 5 из 7 участников исследования, получавших ГКМ с сильным НТ, и у 5 из 8 участников, получавших ГКМ со слабым НТ. Из 5 участников исследования, получавших КМ с отрицательным НТ против вируса кори, результаты оставались неизменными у 2 и ухудшились у 3 человек. Улучшение показателей у получавших ГКМ было статистически значимым [24].

В двойном плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании, 30 детей с острой геморрагической диареей вследствие инфицирования энтерогеморрагической E. coli, были подвергнуты лечению с помощью препарата молозива. В ходе исследования средняя частота стула понизилась с 3 до 1 раза в день, тогда как в группе плацебо изменений не было [30].

Применение КМ в качестве средства профилактики инфекционных заболеваний связано с историческим понятием "иммунное молоко" в связи с его способностью передавать пассивный иммунитет. Данное понятие возникло в 1950-е гг. [33]. В последующем, основываясь на научном понимании химической структуры и функций антител, существовавшем в 1960-1970-х гг., исследователи рассматривали КМ как средство для профилактики или лечения энтеропатогенных инфекций. Большую часть работ по профилактике или лечению инфекционных заболевания выполняли в 1980-1990-х гг. с помощью ГКМ, иногда контрольные группы получали КМ в качестве плацебо, что давало возможность сравнивать ГКМ и КМ [33]. В настоящее время доказана определенная степень эффективности КМ в профилактике или лечении Cryptosporidia, H. рylori rotavirus, Shigella flexneri, Shigella dysenteriae, но не выявлено положительных результатов в отношении Vibrio cholerae [18, 22, 37, 41, 44, 45, 59, 62, 65].

Рассмотрено [50, 51] влияние потребления КМ на проницаемость ЖКТ и воспаления, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Известно, что кратковременное применение НПВП увеличивает проницаемость кишечника, но некоторые ученые считают, что при долговременном их применении происходят изменения состояния слизистой оболочки тонкой кишки. Полученные результаты подтверждали пользу применения КМ пациентами после острого действия НПВП, но для длительно применяющих эти препараты КМ не было эффективно.

Некоторые исследователи [14] рассматривали влияние КМ на послеоперационные изменения. Так, при участии 40 добровольцев, которым предстояли операции на желудке или поджелудочной железе, было установлено, что потребление КМ перед операцией может снижать уровень эндотоксинов в крови после вмешательства в брюшной полости. Прием КМ перед операцией также положительно влиял на ответы в острую фазу, в том числе на снижение послеоперационных уровней ИЛ-6 и С-реактивного белка (CRP). Изучено также [16] влияние КМ на развитие инфекций верхних дыхательных путей. В течение 7 нед (экспериментальный период) у пациентов, получавших КМ, симптомы инфекции возникали реже, однако характер симптомов и их выраженность не различались. На основании этого был сделан вывод, что добавка из КМ может повышать устойчивость к развитию инфекций верхних дыхательных путей. В другой работе [19] оценена эффективность 2-месячного употребления молозива для предотвращения появления симптомов гриппа (в группе сравнения были привитые испытуемые).

Итак, обзор литературы свидетельствует о том, что КМ - это источник большого количества биологически активных веществ (иммуноглобулины, факторы роста, неспецифические антимикробные факторы и др.). Показано, что КМ можно использовать при лечении диареи, расстройств кишечника, вызванных НПВП. Кроме того, КМ может действовать как анаболический фактор и способствовать увеличению мышечной массы спортсмена. Отмечен положительный эффект КМ в абдоминальной хирургии и при лечении инфекций верхних дыхательных путей.

Таким образом, учитывая полезные свойства КМ, его целесообразно включать в состав энтеральных иммуномодулирующих продуктов для больных в критических состояниях.

Литература

1. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. // Рус. мед. журн. - 2003. - № 20. - С. 1130-1132.

2. Борзенкова Н.В., Балабушевич Н.Г., Ларионова Н.И. // Биофармацевт. журн. - 2010. - Т. 2, № 3. - С. 3-19.

3. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. и др. // Пробл. репродукции. - 1998. - № 3. - С. 17-25.

4. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология. - Одесса: АстроПринт, 1999. - С. 603.

5. Ильина А .М. Технология получения биологически активного комплекса иммуноглобулин-лактоферрин-лактопероксидаза из вторичного молочного сырья: Дис. ... канд. техн. наук. - М., 2009. - С. 193.

6. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Лыкина Е.В. // Consilium Medicum. Педиатрия. - 2004. - Прил. № 2. - С. 24-26.

7. Марри Р., Греннер Д., Мейес П. и др. Биохимия человека: В 2 т. Т. 2. - М.: Мир, 1993. - С. 415.

8. Никитина З .К. Н аучно-методические основы комплексной технологии получения биологически активных веществ из рекомбинантных штаммов продуцентов эпидермального фактора роста: Автореф. дис. - д-ра биол. наук. - М., 2000. - 24 с.

9. Овчинникова О.Е. Разработка технологии биологически активного препарата на основе защитного комплекса молока и куриного лизоцима: Дис. - канд. техн. наук. - М., 2008.

10. Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.Ш. и др. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. - М.: М-Вести, 2002. - 320 с.

11. Юдина С.Б. Технология продуктов функционального питания. - М.: ДеЛи принт, 2008. - 280 с.

12. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. - М.: Медицина, 1999. - 608 с.

13. Alderova L., Baroskova A., Faldyna M. // Vet. Med. - 2008. - Vol. 53, N 9. - Р. 457-468.

14. Bolke E., Jehle P., Hausmann F. et al. // Shock. - 2002. - Vol. 17. - Р. 9-12.

15. Boudry C. e t a l. // Biotechnol. Agron. Soc. Environ. - 2008. - Vol. 12, N 2. - Р. 157-170.

16. Brinkworth G.D., Buckley J.D. // Eur. J. Nutr. - 2004. - Vol. 42, N 4. - Р. 228-232.

17. Brinkworth G.D., Buckley J.D., Bourdon P.C. et al. // Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. - 2002. - Vol. 12. - Р. 349-365.

18. Casswall T.H., Sarker S.A., Albert M.J. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1998. - Vol. 12. - Р. 563-568.

19. Cesarone M.R. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2007. - Vol. 13, N 2. - Р. 130-136.

20. Chun S.K., Nam M.S., Goh J.S. et al. // J. Microbiol. Biotechnol. - 2004. - Vol. 14, N 6. - Р. 1267-1274.

21. Davison G., Diment B. // Br. J. Nutr. - 2010. - Vol. 103, N 10. - Р. 14 2 5 -14 3 2 .

22. Davidson G., Whyte P., Daniels E. et al. // Lancet. - 1989. - Vol. 2. - Р. 709-712.

23. Dichtelmuller W., Lissner R. // J. Clin. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 28. - Р. 19-21.

24. Ebina T., Sato A., Umezu K. et al. // Med. Microbiol. Immunol. - 1984. - Vol. 173. - Р. 87-93.

25. Elfstrand L. // Int. Dairy J. - 2002. - Vol. 12. - Р. 879-887.

26. Gopal P.K., Gill H.S. // Br. J. Nutr. - 2000. - Vol. 84 (1). - Р. 6 9 - 74 .

27. Hagiwara K . // Vet. Immunol. Immunopathol. - 2000. - Vol. 76, N 3-4. - Р. 183-190.

28. Haversen L. // Cell. Immunol. - 2002. - Vol. 220. - P. 83-95.

29. Hofman Z. // Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. - 2002. - Vol. 12. - Р. 461-469.

30. Huppertz H.I., Rutkowski S., Busch D.H. et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1999. - Vol. 29. - Р. 452-456.

31. Hurley W.L., Theil P.K. // Nutrients. - 2011. - Vol. 3, N 4. - Р. 4 4 2 - 474.

32. Jenny M., Pedersen N.R., Hidayat B.J., Fuchs D. // New Microbiol. - 2010. - Vol. 33. - Р. 128-134.

33. Kelly G. // Altern. Med. Rev. - 2003. - Vol. 8. - Р. 378-394.

34. Korhonen H. // Br. J. Nutr. - 2000. - Vol. 84. - Р. 75-80.

35. Lawton J. // Arch. Dis. Child. - 1979. - Vol. 54. - Р. 127-130.

36. Legrand D., Elass E., Carpentier M., Mazurier J. // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - Р. 2549-2559.

37. Mcсlead R.E., Butler T., Rabbani G.H. // Am. J. Med. - 1988. - Vol. 85. - Р. 811-816.

38. Mehra R., Marnila P., Korhonen H. // Int. Dairy J. - 2006. - Vol. 16. - Р. 1262-1271.

39. Mero A. // J. Appl. Physiol. - 2002. - Vol. 93, N 2. - Р. 732-739.

40. Mero A., Miikkulainen H., Riski J. et al. // Ibid. - 1997. - Vol. 83. - Р. 1144-1151.

41. Mitra A.K., Mahalanabis D., Ashraf H. et al. // Acta. Paediatr. - 1995. - Vol. 84. - Р. 996-1000.

42. Moore M., Tyler J.W., Chigerwe M. et al. // JAMA. - 2005. - Vol. 226, N 8. - Р. 1375-1377.

43. Mulder A.M., Connellan P.A., Oliver C.J. et al. // Nutr. Res. - 2008. - Vol. 28, N 9. - Р. 583-589.

44. Nord J., Ma P., DiJohn D. et al. // AIDS. - 1990. - Vol. 4, N 6. - Р. 581-584.

45. Oona M., Rigo T., Maaroos H. et al. // Alpe Adria Microbiol. J. - 1997. - Vol. 6. - Р. 49-57.

46. Orsin N. // Biometals. - 2004. - Vol. 17. - P. 186-196.

47. Pakkanen R. // Int. Dairy J. - 1997. - Vol. 7. - Р. 285-297.

48. Pietrantoni A. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47, N 8. - P. 2688-2691.

49. Playford R.J. // Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 20. - Р. 101-106.

50. Playford R.J., Floyd D.N., MacDonald C.E. et al. // Gut. - 1999. - Vol. 44. - Р. 653-658.

51. Playford R.J., Macdonald C.E., Calnan D.P. et al. // Clin. Sci. (Lond.). - 2001. - Vol. 100. - Р. 627-633.

52. Playford R., Macdonald C., Johnson W. // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 72. - Р. 5-14.

53. Schlimme E., Martin D., Meisel H. // Br. J. Nutr. - 2002. - Vol. 84. - Р. 559-568.

54. Schweiger M. // J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38, N 7. - Р. 6 3 6 - 6 4 2 .

55. Stelwagen K., Carpenter E., Haugh B. et al. // J. Anim. Sci. - 2009. - Vol. 87. - Р. 3-9.

56. Stephan W., Dichtelmuller H., Lissner R. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. - 1990. - Vol. 28. - Р. 19-23.

57. Struff W.G., Sprotte G. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 45, N 4. - Р. 193-202.

58. Gauthier S.F., Pouliot Y., Maubois J-L. // Le Lait. - 2006. - Vol. 86, N 2. - Р. 99-125.

59. Tacket C.O., Binion S.B., Bostwick E. et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1992. - Vol. 47. - Р. 276-283.

60. Thapa B.R. // Indian J. Pediatr. - 2005. - Vol. 72, N 7. - Р. 5 7 9 - 5 8 1.

61. Tripathi V., Vashishtha B. // Food Rev. Int. - 2006. - Vol. 22. - P. 2 2 5 - 24 4.

62. Tzipori S., Roberton D., Chapman C. // Br. Med. J. - 1986. - Vol. 293. - Р. 1276-1277.

63. Tzipori S., Robertson D., Cooper D.A. et al. // Lancet. - 1987. - Vol. 2. - Р. 344-345.

64. Ungar B.L., Ward D.J., Fayer R. et al. // Gastroenterology. - 1990. - Vol. 98. - Р. 486-489.

65. Van Dissel J.T. // J. Med. Microbiol. - 2005. - Vol. 54. - Р. 19 7- 2 0 5 .

66. Waaga-Gasser A.M. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 45. - Р. 191-192.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»