Функциональное состояние брыжеечных артерий при избыточном потреблении жиров у крыс c индуцированным стрептозотоцином диабетом

• Иванова Галина Тажимовна

Резюме

Рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) связывают с избыточным потреблением жиров и углеводов, при этом СД приводит к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Цель работы - оценить влияние высокожирового рациона (ВЖР) на функциональное состояние брыжеечных артерий в условиях in vivo у крыс Wistar с СД.

Материал и методы. Исследования проведены на 45 самцах крыс стока Wistar с начальной массой тела 220-240 г, которые были разделены на 3 равные группы. Животные контрольной группы в течение 3 мес получали стандартный рацион. Крысам 2-й группы (STZ), получавшим стандартный рацион, через 8 нед вводили однократно внутрибрюшинно стрептозотоцин (STZ, 35 мг на 1 кг массы тела). Животные группы STZ+HFD получали ВЖР, содержащий 50% животных жиров (говяжий жир), и инъекцию STZ (35 мг/кг). Оценивали влияние ВЖР на эндотелий-зависимые и не связанные с эндотелием реакции предконтрактированных фенилэфрином (ФЭ) брыжеечных артерий при действии агонистов в отсутствие и при применении блокаторов NO-синтазы (L-NAME), циклооксигеназы (индометацин) и К⁺-каналов (тетраэтиламмоний), используя микрофото- и видеорегистрацию диаметра сосудов in vivo.

Результаты. СД у крыс приводил к усилению констрикторной реакции на ФЭ, у животных группы STZ+HFD диаметр сосуда уменьшился на 63,7±4,7%, группы STZ - на 60,4±3,8%, у контрольной - на 48,9±4,1%. ВЖР и индукция СД не оказывали влияния на величину расслабления при действии нитропруссида натрия. Амплитуда вызванной ацетилхолином релаксации брыжеечных артерий крыс с СД в отсутствие блокаторов была значимо меньше (в среднем на 27,1% у животных группы STZ+HFD и на 14,6% - у крыс группы STZ) по сравнению с контрольными животными. После ингибирования NO-синтазы амплитуда релаксации снижалась у животных группы STZ+HFD на 48,6±3,2%, группы STZ - на 56,1±2,8%, у контрольных животных - на 58,3±3,1% по сравнению с амплитудой дилатации без применения блокатора. Вызванная ацетилхолином дилатация сосудов при одновременном применении L-NAME, индометацина и тетраэтиламмония была снижена у крыс с СД, получавших ВЖР, в среднем на 18,9% и у животных группы STZ - на 22,1% по сравнению с контрольными животными.

Заключение. Избыточное потребление жиров у крыс со STZ-индуцированным СД усиливало нарушения функционального состояния брыжеечных артерий по сравнению с животными с СД, получавшими стандартный рацион. Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации у крыс с СД, содержавшихся на ВЖР, было опосредовано как нарушением NO-зaвисимых механизмов релаксации, так и уменьшением эффективности механизма эндотелиальной гиперполяризации, тогда как у крыс с СД, получавших стандартный рацион, преимущественно нарушением механизма эндотелиальной гиперполяризации.

Ключевые слова:высокожировая диета; сахарный диабет; брыжеечная артерия; эндотелий; ацетилхолин-индуцированная дилатация; вазоконстрикция; фенилэфрин; Wistar

В настоящее время наблюдается значительный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), развитие которого связывают с ожирением [1]. Изменение профиля питания, в частности избыточное потребление жиров и углеводов, запускает патофизиологические процессы, которые приводят к инсулинорезистентности (ИР), метаболическому синдрому и СД [2], поэтому большое значение для профилактики и лечения СД отводится диетическим методам [3]. Основными факторами риска и причиной смерти у пациентов с СД являются заболевания сердечно-сосудистой системы [4]. Изучение механизмов развития сосудистой патологии при СД необходимо для разработки методов предупреждения или снижения дисфункции сосудов.

Несмотря на большое количество исследований, посвященных развитию сосудистых нарушений при СД, существует необходимость выявления точных механизмов, поскольку СД сопровождается комплексом взаимовлияющих друг на друга патофизиологических процессов [5, 6]. Для решения данных вопросов используются модельные эксперименты на животных, которые позволяют получить диабет-ассоциированные нарушения введением стрептозотоцина [7].

В экспериментальных исследованиях СД основное внимание уделяется, как правило, изучению крупных магистральных сосудов (аорта, сонная артерия) [8] и коронарных сосудов [9], при этом оценка реактивности обычно проводится на изолированных фрагментах сосудов [10, 11]. Поскольку одним из патогенетических факторов при СД считается эндотелиальная дисфункция, приводящая к нарушению адекватной реакции сосудов на различные стимулы [12], то оценивают реакции сосудистых колец на действие вазоактивных агентов. Исследования в условиях in vitro показали, что развитие СД сопровождается снижением реактивности сосудов на действие ацетилхолина (АХ) [8, 13]. Однако точные механизмы нарушения функционального состояния сосудов изучены недостаточно [2]. Кроме того, результаты, полученные в экспериментах in vitro, следует с осторожностью экстраполировать на работу сосудистой системы в условиях целостности организма.

В данном исследовании использовали моделирование СД введением стрептозотоцина (STZ) крысам, получавшим стандартный или высокожировой рацион (ВЖР). В наших предыдущих работах показано, что ВЖР у крыс сопровождается развитием ИР и дислипидемией [14], а введение STZ приводит к повреждению β-клеток поджелудочной железы [15]. Такой подход позволяет моделировать переход от преддиабетического состояния, развивающегося вследствие ВЖР, к СД, что более соответствует процессу развития СД у людей [16, 17].

Цель настоящей работы - оценить влияние ВЖР на функциональное состояние брыжеечных артерий 2-3-го порядка в условиях in vivo у крыс с индуцированным СД.

Материал и методы

Эксперименты проведены на самцах крыс стока Wistar (Центр коллективного пользования "Биоколлекция" Института физиологии им. И.П. Павлова РАН) с начальной массой тела 220-240 г. Все манипуляции с животными проводили в соответствии с принципами Базельской декларации при одобрении этической комиссии ИФ РАН (протокол № 03/13 от 13 марта 2023 г.). Крысы были разделены на 3 равные группы, по 15 животных в каждой группе. Крысы 1-й группы (STZ+HFD) получали в течение 3 мес ВЖР (HFD - high fat diet), содержащий 50% животных жиров (говяжий жир). Через 8 нед после начала кормления животным этой группы вводили однократно внутрибрюшинно стрептозотоцин (STZ, 35 мг на 1 кг массы тела), который предварительно растворяли в цитратном буферном растворе (0,01 М цитрата натрия, рН 4,5). Животным 2-й группы (STZ), получавшим стандартный рацион, вводили однократно внутрибрюшинно STZ (35 мг/кг). Контрольная группа животных получала стандартный пищевой рацион. Общая длительность наблюдения составила 3 мес.

Измерение артериального давления (АД) на хвосте у бодрствующих крыс проводили с использованием электроманометра ELEMA (Швеция).

По окончании срока наблюдения у крыс оценивали состояние углеводного обмена, для чего были проведены инсулинорезистентный и глюкозотолерантный тесты, как описано ранее [14], а также рассчитывали константу скорости утилизации глюкозы (KITT): KITT=0,693/t^1/2×100, где t^1/2 - время снижения уровня глюкозы до 50% от максимального снижения. Содержание глюкозы в крови измеряли с помощью тест-полосок и глюкометра Accu-Chek Active, кровь брали с кончика хвоста через рассечение кожи после предварительного местного обезболивания (крем EMLA, содержащий 2,5% лидокаина и 2,5% прилокаина).

По окончании срока наблюдения исследовали функциональное состояние брыжеечных артерий, после чего животные подвергались эвтаназии введением летальной дозы наркоза.

Оценку реактивности артерий in vivo у наркотизированных тилетамин/золазепамом (20 мг на 1 кг массы тела, Zoletil 100, Virbac, Франция) крыс проводили согласно описанной ранее методике [14].

Диаметр сосудов измеряли при действии АХ (10^-5 моль/л, Sigma-Aldrich, США) и нитропруссида натрия (НП) (10^-6 моль/л, ICN Biomedicals, США) на фоне предварительного сокращения сосудов фенилэфрином (ФЭ) (10^-5 моль/л, Sigma-Aldrich, США). Амплитуду дилатации выражали в процентах от амплитуды констрикции, вызванной ФЭ. С целью оценки участия отдельных механизмов в сосудистых реакциях на АХ использовали соответствующие блокаторы: блокатор NO-синтазы L-NAME (N_ω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride, 10^-4 моль/л, ICN Biomedicals, США); блокатор циклооксигеназы индометацин (10^-5 моль/л, Sigma-Aldrich, США); неспецифический блокатор К⁺-каналов - тетраэтиламмоний (ТЭА) (10^-3 моль/л, Sigma-Aldrich, США). Методика применения блокаторов соответствовала описанному ранее [14].

Оценивали кумулятивный эффект ступенчатого повышения концентрации АХ (10^-10-10^-5 моль/л) на величину вазодилатации, по результатам измерений строили кривую "доза-эффект".

Реактивность сосудов оценивали по динамике диаметра сосудов на фото- и видеоизображениях брыжеечных артерий крыс в условиях in vivo до и после действия вазоактивных агентов, при этом использовали микроскоп Биомед МС-1Т-ZOOM (Россия) и камеру Basler BASLER acA4600-10uc (ФРГ), результаты обрабатывали с использованием программы MultiMedia Catаlog.

Полученные результаты обрабатывали с использованием программы Statistica v.12, данные представляли в виде среднего и его стандартной ошибки. Для статистической обработки данных использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Проведенные исследования показали, что до индукции СД крысы, получавшие ВЖР, по динамике массы тела не отличались от животных, получавших стандартный рацион. Однако, независимо от рациона, после однократной инъекции STZ у крыс прекратился набор массы тела, тогда как у крыс контрольной группы она продолжала расти. К концу эксперимента увеличение массы тела по сравнению с исходной массой животных на начало эксперимента составляло 21,1±5,4% - у крыс группы STZ+HFD, 24,4±3,9% - у животных группы STZ и 42,7±3,8% - у крыс контрольной группы.

Уровень АД у крыс группы STZ+HFD был значимо больше, чем у животных группы STZ и контрольной, и составлял соответственно 163±4, 148±5 и 123±6 мм рт.ст. (р<0,05). Также у крыс группы STZ+HFD отмечались наиболее выраженные изменения показателей углеводного обмена (см. таблицу), свидетельствующие о развитии гипергликемии и ИР.

Исследование функционального состояния брыжеечных артерий показало, что СД у крыс приводит к усилению констрикторной реакции на действие ФЭ (рис. 1А), причем наибольшая величина сокращения отмечалась у животных группы STZ+HFD. Для оценки дилататорной реакции артерий оценивали изменение диаметра предварительно сокращенных ФЭ сосудов в ответ на введение НП и АХ в перфузионную камеру. ВЖР и индукция СД не оказывала влияния на величину расслабления при действии НП (рис. 1Б).

Кумулятивное ступенчатое повышение концентрации АХ приводило к усилению вазодилатации, однако амплитуда релаксации была значимо снижена у животных с СД (рис. 2). Кормление ВЖР крыс с СД приводило к еще большему снижению амплитуды дилатации, чем у животных группы STZ.

Участие различных механизмов эндотелий-зависимой вазодилатации оценивалось по изменению диаметра сосудов в ответ на действие АХ (10^-5 моль/л) до и после применения блокаторов. Амплитуда АХ-индуцированной релаксации брыжеечных артерий крыс с СД в отсутствие блокаторов была значимо меньше (в среднем на 27,1% у животных из группы STZ+HFD и на 14,6% - у крыс группы STZ) по сравнению с контролем (рис. 3).

Для оценки участия NO-зависимых механизмов вазорелаксации измеряли величину вызванной АХ дилатации сосудов в условиях предварительной блокады NO-синтазы инкубацией сосудов в растворе, содержащем L-NAME. После ингибирования NO-синтазы амплитуда релаксации снижалась в разной степени: у животных группы STZ+HFD - на 48,6±3,2%, у группы STZ - на 56,1±2,8%, у контрольных животных - на 58,3±3,1% по сравнению с амплитудой дилатации без применения блокатора (см. рис. 3).

Предварительная инкубация сосудов с L-NAME и индометацином, блокатором циклооксигеназы, приводила к равному снижению амплитуды релаксации брыжеечных артерий по сравнению с блокадой только NO-синтазы у крыс исследованных групп (рис. 4). АХ-индуцированная дилатация сосудов в условиях одновременного применения комплекса 3 блокаторов - L-NAME, индометацина и ТЭА (неспецифического блокатора К⁺-каналов, преимущественно K_v и ВК_Са) была снижена у крыс с СД, получавших ВЖР, в среднем на 18,9% и у животных группы STZ - на 22,1% по сравнению с контрольными животными.

Обсуждение

Результаты нашего исследования показали, что у крыс с СД, получающих ВЖР, не отмечается общего ожирения. Инъекция STZ, независимо от диеты, привела к уменьшению массы тела крыс, которая к окончанию эксперимента не достигла уровня контрольных животных. Снижение массы тела после индукции СД STZ отмечалось и другими исследователями [18-20], что может быть следствием активизации катаболических процессов в мышцах и жировой ткани при развитии СД [21].

Однако ВЖР у крыс с STZ-индуцированным диабетом оказывал гипертензивное действие, приводя к росту АД, которое было в среднем на 32,5% выше, чем у контрольных крыс, тогда как у животных с СД, получавших стандартный рацион, АД превышало уровень контрольных животных только на 20,3%.

Кроме того, кормление ВЖР крыс с СД сопровождалось более выраженным нарушением углеводного обмена (таблица), приводящим к повышению уровня гликемии и ИР по сравнению с группой крыс с СД, получавшим стандартную диету.

Нашими предыдущими исследованиями показано, что ВЖР у крыс Wistar приводит к развитию ИР [14] без значимого изменения уровня глюкозы крови. У крыс, получающих до индукции СД избыточное количество жиров в рационе, к уже имеющейся ИР добавляется снижение выработки инсулина из-за токсического действия STZ на β-клетки поджелудочной железы, что приводит к развитию гипергликемии и снижению толерантности к глюкозе. У животных, получавших стандартный рацион, по сравнению с ВЖР, введение STZ приводило к менее выраженной гипергликемии. Имеются сведения, что у получающих ВЖР крыс с STZ-индуцированным СД наблюдаются более значимые изменения липидного профиля (увеличение уровня холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности), а также уровня инсулина крови [19, 22], чем у крыс с СД, получавших стандартный рацион. Таким образом, ВЖР у крыс с СД приводил к усилению ИР и гипергликемии, повышению уровня АД, однако не сопровождался ожирением.

Поскольку основными причинами инвалидности и смертности при СД у людей являются сердечно-сосудистые нарушения [4], адекватная оценка и коррекция состояния сосудистой системы у пациентов с СД является актуальной задачей. Основные эксперименты по изучению функции сосудов проводились на изолированных сегментах, а в нашем исследовании мы регистрировали диаметр брыжеечных артерий крыс в условиях сохранения в них естественного кровотока.

Функциональное состояние сосудов оценивали по изменению диаметра брыжеечных артерий 2-3-го порядка ветвления в условиях in vivo при действии вазоактивных агентов. Результаты показали, что у крыс с СД, получающих ВЖР, наблюдалось усиление констрикторных реакций на ФЭ по сравнению с животными, получавшими рацион с нормальным количеством жиров. Повышение вазоконстрикторных ответов различных сосудов при СД показано и другими исследователями в условиях in vitro, в частности у крыс с индуцированным STZ СД на брыжеечных артериях [17], а также на аорте [23]. Возможно, повышение реактивности на констрикторные воздействия у крыс с СД, особенно при избыточном потреблении жиров, способствует развитию артериальной гипертензии. Кроме того, имеются сведения о повышении синтеза ангиотензин-превращающего пептида и синтеза ангиотензина II у крыс с СД, что может способствовать развитию артериальной гипертензии [24].

Представленные в литературе данные показывают выраженную гетерогенность АХ-индуцированного расслабления у животных с СД как по величине, так и по степени вовлечения различных механизмов в вазодилатацию. Так, подавление реакции на АХ при STZ-индуцированном СД у крыс было более выражено в брыжеечных артериях и значительно меньше - в бедренной артерии [20]. Клинические наблюдения также отмечают развитие эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД [25]. Полученные нами результаты показали, что STZ-индуцированный СД приводил к снижению реактивности брыжеечных артерий на АХ, причем кормление ВЖР усиливало подавление вазодилататорного ответа. Развитие эндотелиальной дисфункции, выражающейся в снижении реактивности сосудов на вазодилататорные агонисты, при СД у животных показано рядом исследователей [20, 26], однако по вопросу о механизмах снижения эндотелий-зависимого расслабления нет единого мнения. Основные пути осуществления вызванной АХ дилатации связывают с выработкой эндотелием основных вазодилататоров (NO и простагландинов), а также с эндотелиальной гиперполяризацией, причем при различных физиологических и патологических состояниях происходит изменение эффективности данных механизмов [27]. Так, некоторые авторы считают, что АХ-индуцированная дилатация при СД снижается в большей степени за счет нарушения NO-зависимых механизмов [20], другие - вследствие нарушения механизма эндотелиальной гиперполяризации [27] либо происходит модификация обоих путей [20, 26]. Для уточнения степени участия различных механизмов в вазодилатации у животных с СД, получавших различный по содержанию жиров рацион, в нашем исследовании сравнивали амплитуду вызванной АХ релаксации до и после применения блокаторов. Блокада NO-синтазы приводила к уменьшению величины дилатации брыжеечных артерий у крыс всех групп, однако при ВЖР у крыс с СД наблюдалось снижение вклада опосредованных NO путей вазорелаксации, т.е. ВЖР вызывает повреждение NO-зависимого механизма, тогда как у крыс с СД, получающих стандартный рацион, не было различий в степени снижения амплитуды релаксации по сравнению с контрольными животными. Снижение эффективности связанных с NO механизмов может быть следствием снижения продукции NO эндотелием и/или нарушения чувствительности гладкомышечных клеток к NO. Отсутствие в наших исследованиях различий в реакции сосудов на НП, экзогенный источник NO, у крыс разных групп свидетельствует о сохранении нормальной чувствительности гладкомышечных клеток к NO у животных на ранних сроках СД, независимо от количества жиров в диете. Сохранение реактивности на НП у крыс с СД отмечено и другими исследователями в экспериментах in vitro [28]. Таким образом, ВЖР у крыс с STZ-индуцированным СД приводит к эндотелиальной дисфункции, выражающейся в снижении вызванной АХ вазодилатации, которая частично обусловлена снижением продукции NO эндотелием.

В литературе обсуждается вопрос о роли простагландинов в эндотелий-зависимой вазодилатации при СД [29]. В наших экспериментах применение индометацина, блокатора циклооксигеназы, при одновременной блокаде NO-синтазы, в равной степени снижало амплитуду дилатации артерий крыс всех групп по сравнению с амплитудой после инкубации сосудов только с L-NAME, что свидетельствует об отсутствии влияний ВЖР и СД на простагландин-зависимые пути вазодилатации.

Применение комплекса 3 блокаторов - L-NAME, индометацина и ТЭА, неспецифического блокатора К-каналов, в наших исследованиях не отменяло полностью дилатацию брыжеечных артерий в ответ на АХ, однако у крыс с СД, независимо от количества жиров в рационе, она оказалась значительно меньшей, чем у контрольных животных. В условиях блокады механизмов, связанных с NO-, простагландинами и К_v и BK_Caканалами, эндотелий-зависимая вазодилатация осуществляется механизмом эндотелиальной гиперполяризации, опосредованной активностью кальций-чувствительных К⁺-каналов промежуточной и малой проводимости (IK_Ca и SK_Ca) [27]. Результаты нашей работы показали, что СД у крыс приводил к снижению дилатации, обусловленной эндотелиальной гиперполяризацией, и это снижение не зависело от содержания жиров в рационе. Снижение эффективности эндотелиальной гиперполяризации при СД показано также и в экспериментах in vitro [20].

Заключение

Проведенные исследования показали, что ВЖР у самцов крыс Wistar с STZ-индуцированным СД приводил к повышению ИР, росту АД и эндотелиальной дисфункции. Избыточное потребление жиров у животных с СД усиливало снижение реактивности сосудов к действию вазодилататорных агентов по сравнению с диабетическими животными, содержащимися на стандартном рационе. ВЖР у крыс с СД вызывает нарушение как NO-зaвисимых механизмов вазодилатации, так и механизма эндотелиальной гиперполяризации, тогда как у животных с СД, получавших стандартный рацион, связанные с NO пути вазодилатации существенно не нарушались. ВЖР не влиял на опосредованные простагландинами пути эндотелий-зависимой дилатации артерий.

Литература

1. Wondmkun Y.T. Obesity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes: Associations and Therapeutic Implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020; 13: 3611-6. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S275898

2. Marzoog B.A. Recent advances in molecular biology of metabolic syndrome pathophysiology: endothelial dysfunction as a potential therapeutic target. J Diabetes Metab Disord. 2022; 21 (2): 1903-11. DOI: https://doi.org/10.1007/s40200-022-01088-y

3. Forouhi N.G., Misra A., Mohan V., Taylor R., Yancy W. Dietary and nutritional approaches for prevention and management of type 2 diabetes. BMJ. 2018; 361: k2234. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.k2234

4. Wong N.D., Sattar N. Cardiovascular risk in diabetes mellitus: epidemiology, assessment and prevention. Nat Rev Cardiol. 2023; 20 (10): 685-695. DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-023-00877-z

5. Gvazava I.G., Rogovaya O.S., Borisov M.A., Vorotelyak E.A., Vasiliev A.V. Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus and rodent experimental models. Acta Naturae. 2018; 10 (1): 24-33. PMID: 29713516; PMCID: PMC5916731

6. Gvazava I.G., Karimova M.V., Vasiliev A.V., Vorotelyak E.A. Type 2 diabetes mellitus: pathogenic features and experimental models in rodents. Acta Naturae. 2022; 14 (3): 57-68. DOI: https://doi.org/10.32607/actanaturae.11751

7. Gao L., Liu Y., Guo S., Xiao L., Wu L., Wang Z., et al. LAZ3 protects cardiac remodeling in diabetic cardiomyopathy via regulating miR-21/PPARa signaling. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018; 1864 (10): 3322-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2018.07.019

8. Li J.C., Velagic A., Qin C.X., Li M., Leo C.H., Kemp-Harper B.K., et al. Diabetes attenuates the contribution of endogenous nitric oxide but not nitroxyl to endothelium dependent relaxation of rat carotid arteries. Front Pharmacol. 2021; 11: 585740. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.585740

9. Park Y., Capobianco S., Gao X., Falck J.R., Dellsperger K.C., Zhang C. Role of EDHF in type 2 diabetes-induced endothelial dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 295 (5): H1982-8. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpheart.01261.2007

10. David S.R., Lai P.P.N., Chellian J., Chakravarthi S., Rajabalaya R. Influence of rutin and its combination with metformin on vascular functions in type 1 diabetes. Sci Rep. 2023; 13 (1): 12423. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39442-6

11. Wee C.L., Mokhtar S.S., Singh K.K.B., Yahaya S., Leung S.W.S., Rasool A.H.G. Calcitriol supplementation ameliorates microvascular endothelial dysfunction in vitamin D-deficient diabetic rats by upregulating the vascular eNOS protein expression and reducing oxidative stress. Oxid Med Cell Longev. 2021; 2021: 3109294. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/3109294

12. Wardani G., Nugraha J., Kurnijasanti R., Mustafa M.R., Sudjarwo S.A. Molecular mechanism of fucoidan nanoparticles as protector on endothelial cell dysfunction in diabetic rats’ aortas. Nutrients. 2023; 15 (3): 568. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15030568

13. Makino A., Ohuchi K., Kamata K. Mechanisms underlying the attenuation of endothelium-dependent vasodilatation in the mesenteric arterial bed of the streptozotocin-induced diabetic rat. Br J Pharmacol. 2000; 130: 549-56. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703354

14. Ivanova G.T. Reactivity of mesenteric arteries in the development of metabolic syndrome in rats fed on a high-fat diet. J Evol Biochem Phys. 2023; 59 (1): 154-64. DOI: https://doi.org/10.1134/S0022093023010131

15. Sharma M., Chan H.K., Lavilla C.A. Jr., Uy M.M., Froemming G.R.A., Okechukwu P.N. Induction of a single dose of streptozotocin (50 mg) in rat model causes insulin resistance with type 2 diabetes mellitus. Fundam Clin Pharmacol. 2023; 37 (4): 769-78. DOI: https://doi.org/10.1111/fcp.12892

16. Preciado-Saldaña A.M., López-Díaz J.A., Domínguez-Avila J.A., Ayala-Zavala J.F., Astiazaran-García H.F., González-Aguilar G.A., et al. Revisiting the high-fat diet/low streptozotocin prediabetic rat model: a bioanalytical adjustment. J Pharmacol Toxicol Methods. 2023; 120: 107252. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vascn.2023.107252

17. Kleinert M., Clemmensen C., Hofmann S. Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14: 140-62. DOI: https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.161

18. Alsenosy A.A., El-Far A.H., Sadek K.M., Ibrahim S.A., Atta M.S., Sayed-Ahmed A., et al. Graviola (Annona muricata) attenuates behavioural alterations and testicular oxidative stress induced by streptozotocin in diabetic rats. PLoS One. 2019; 14 (9): e0222410. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222410

19. Mediani A., Abas F., Maulidiani M., Abu Bakar Sajak A., Khatib A., Tan C.P., et al. Metabolomic analysis and biochemical changes in the urine and serum of streptozotocin-induced normal- and obese-diabetic rats. J Physiol Biochem. 2018; 74 (3): 403-16. DOI: https://doi.org/10.1007/s13105-018-0631-3

20. Tare M., Kalidindi R.S., Bubb K.J., Parkington H.C., Boon W.M., Li X., et al. Vasoactive actions of nitroxyl (HNO) are preserved in resistance arteries in diabetes. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017; 390 (4): 397-408. DOI: https://doi.org/10.1007/s00210-016-1336-1

21. Punithavathi V.R., Prince P.S., Kumar R., Selvakumari J. Antihyperglycaemic, antilipid peroxidative and antioxidant effects of gallic acid on streptozotocin induced diabetic Wistar rats. Eur J Pharmacol. 2011; 650 (1): 465-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.08.059

22. Wickramasinghe A.S.D., Attanayake A.P., Kalansuriya P. Biochemical characterization of high fat diet fed and low dose streptozotocin induced diabetic Wistar rat model. J Pharmacol Toxicol Methods. 2022; 113: 107144. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vascn.2021.107144

23. Han X., Zhang R., Anderson L., Rahimian R. Sexual dimorphism in rat aortic endothelial function of streptozotocin-induced diabetes: possible involvement of superoxide and nitric oxide production. Eur J Pharmacol. 2014; 723: 442-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.10.052

24. Musial D.C., da Silva E.J.D., da Silva R.M., Miranda-Ferreira R., Lima-Landman M.T.R., Jurkiewicz A., et al. Increase of angiotensin-converting enzyme activity and peripheral sympathetic dysfunction could contribute to hypertension development in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes Vasc Dis Res. 2013; 10 (6): 498-504. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164113496441

25. Jahn L.A., Logan B., Love K.M., Horton W.B., Eichner N.Z., Hartline L.M., et al. Nitric oxide-dependent micro- and macrovascular dysfunction occurs early in adolescents with type 1 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2022; 322 (2): E101-8. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00267.2021

26. Leo C.H., Hart J.L., Woodman O.L. Impairment of both nitric oxide-mediated and EDHF-type relaxation in small mesenteric arteries from rats with streptozotocin-induced diabetes. Br J Pharmacol. 2011; 162 (2): 365-77. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01023.x

27. Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Tang E.H., Feletou M. Endothelial dysfunction and vascular disease. Acta Physiol (Oxf). 2009; 196 (2): 193-222. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2009.01964.x

28. Zhao L.M., Wang Y., Yang Y., Guo R., Wang N.P., Deng X.L. Metformin restores intermediate-conductance calcium-activated K⁺ channel- and small-conductance calcium-activated K⁺ channel-mediated vasodilatation impaired by advanced glycation end products in rat mesenteric artery. Mol Pharmacol. 2014; 86 (5): 580-91. DOI: https://doi.org/10.1124/mol.114.092874

29. Lee H.J., Peredo H.A., Cantú S.M., Donoso A.S., Puyó A.M., Choi M.R. Effects of sodium tungstate and vanadyl sulphate on the liberation of prostanoids of the mesenteric vascular bed in diabetic rats. Clin Investig Arterioscler. 2018; 30 (6): 249-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.04.001

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)